Une approche intégrative de la biogenèse des ribosomes – RIBOMAN

Le ribosome est une machine moléculaire ancestrale qui assure la synthèse des protéines dans l'ensemble du monde vivant. Sa structure globale est remarquablement conservée à travers les trois royaumes du vivant, mais son processus d'assemblage s'est fortement complexifié au cours de l'évolution avec l'addition de protéines ribosomiques, de facteurs de maturation, et de nouveaux segments d'ARN ribosomiques. Des défauts de biogenèse des ribosomes ont été récemment associés à une famille en expansion de maladies génétiques ou acquises, désormais appelées ribosomopathies. Comprendre les mécanismes de la biogenèse des ribosomes est donc une question aux enjeux non seulement cognitifs, mais également physiopathologiques. Nos connaissances sur la synthèse des ribosomes chez l'Homme ont longtemps été en retard par rapport à celles chez la levure S. cerevisiae. Néanmoins, les progrès récents des technologies de contrôle de l'expression génique dans des cellules animales nous ont permis de mettre en lumière des différences substantielles entre mammifères et levure dans les mécanismes de la maturation des ARN ribosomiques et la dynamique d'assemblage des particules pré-ribosomiques. Ces données ouvrent de nouvelles opportunités pour explorer plus avant les mécanismes de la formation des ribosomes humains, ce que nous proposons de faire ici en nous concentrant sur la formation de la sous-unité ribosomique 40S. Ce projet envisage de : (1) déterminer la structure de particules préribosomiques humaines à différents stades de leur maturation par cryo-microscopie électronique et cristallographie aux rayons-X (2) caractériser de nouveaux mécanismes de la maturation des particules pré-40S concernant l'assemblage des protéines et la maturation de l'ARN 18S. Les partenaires de ce consortium possèdent les outils, l'expertise et l'expérience scientifique pour remplir au mieux les objectifs ambitieux de ce projet. Ce travail permettra non seulement de fournir des connaissances nouvelles sur les mécanismes spécifiques de la synthèse des ribosomes chez l'Homme, mais pourrait également élargir notre compréhension des relations entre la biogenèse des ribosomes et la physiologie cellulaire.