Marquage non-covalent de siRNA par de petites séquences de copolymères à blocs pour une meilleure administration ciblée – TANGO

L’interférence ARN induite par les petits ARN interférents (siRNA) représente une voie thérapeutique prometteuse pour le traitement de nombreuses maladies qui ne peuvent pas être traitées de manière conventionnelle. Cependant, un obstacle majeur au développement de cette nouvelle voie thérapeutique est la difficulté à acheminer les siRNA jusqu’aux cellules cibles. En conséquence, les entreprises pharmaceutiques ainsi que les laboratoires universitaires recherchent activement à développer des systèmes de délivrance des siRNA. Parmi les solutions actuelles, les conjugués à base de siRNA et les systèmes auto-assemblés à base de lipides ou de polymères sont particulièrement prometteurs. En effet, les conjugués qui sont des systèmes chimiques parfaitement définis ont la capacité de diffuser dans tous les tissues biologiques comme les médicaments usuels grâce à leur dimension moléculaire. Cependant, la synthèse chimique des conjugués à base de siRNA est assez complexe à maîtriser et la présence d’un ligand attaché de façon covalente au siRNA peut diminuer son activité biologique. Les systèmes à base de nanoparticules tels que les polyplexes ou lipoplexes assemblés par complexation électrostatique ont la capacité de transporter et libérer une quantité élevée de siRNA tout en possédant un bon pouvoir ciblant grâce aux nombreux ligands qui peuvent être greffés en surface. Malgré les nombreuses innovations en termes de furtivité et de ciblage, les systèmes particulaires sont cependant encore trop souvent captés par le foie après injection et éventuellement dégradés par les hépatocytes. Face à ce constat, il peut être pertinent d’envisager de nouvelles méthodes de vectorisation des siRNA qui seraient capables de contourner les difficultés mentionnées. Le projet TANGO propose une nouvelle approche qui a pour ambition d’associer au sein d’un même système de dimension moléculaire la précision des conjugués et la versatilité de la complexation électrostatique. Plus précisément, l’idée est de former des conjugués non covalents par association électrostatique de copolymères à blocs de type chitosane-b-PEG avec les siRNA. L’originalité réside en partie en l’utilisation de très petites séquences de chitosane chargé positivement afin de former de vrais complexes monomoléculaires constitués d’une unique molécule de siRNA complexée par un nombre défini de copolymères. En cela, l’approche est fondamentalement différente des polyplexes et lipoplexes qui contiennent chacun une grande quantité de siRNA par particule de complexe. Dans l’approche proposée, de nombreux paramètres tels que le degré de PEGylation, la longueur des blocs PEG ou la présence de PEG branchés peuvent être modulés à partir de la structure initiale du copolymère ce qui rend la méthode particulièrement flexible. De même ces conjugués électrostatiques peuvent être décorés par un certain nombre de ligands greffés à l’extrémité des blocs PEG afin de doter le système de propriétés de ciblage. Le projet est construit autour de trois tâches impliquant des compétences en chimie pour préparer des blocs de chitosane courts et synthétiser une bibliothèque de copolymères, des compétences en physicochimie pour étudier la formation et la stabilité de ces conjugués non covalents et aussi des compétences en biologie et en pharmacie pour étudier la biodistribution et évaluer le potentiel biologique des conjugués in vitro et in vivo. Ici l’étude sera effectuée avec un siRNA capable de bloquer des cytokines pro-inflammatoires impliquées dans la pathogénèse de l’arthrite rhumatoïde. Si l’approche basée sur l’utilisation de conjugués non covalents décrite dans ce projet peut apporter des bénéfices comparables ou supérieurs à ceux obtenus avec les conjugués covalents, cela offrirait certainement de nouvelles perspectives pour la thérapie par ARN interférence.