DS10 - Défi des autres savoirs

Diagnostiquer et guérir par des agents azamacrocycliques multimodaux – SADAM

Résumé de soumission

La synthèse de ligands et leur étude de coordination avec de nombreux cations métalliques d’intérêts sont à l’origine d’avancées spectaculaires tant en diagnostic médical qu’en thérapie. Parmi les multiples chélatants étudiés, les polyazacycloalcanes se sont avérés des plus performants dans la quasi-totalité des modalités d’imagerie et des méthodes de thérapie, laissant à présent entrevoir une application potentielle de certains dérivés dans des processus théranostic : procédés innovants associant en un même agent à la fois une modalité de diagnostic et de thérapie.
Les trois groupes impliqués dans le projet SADAM (UMR 6521 de Brest, UMR 5281 de Lyon et l’INSERM U892 de Nantes) ont récemment démontré l’intérêt de ligands picolinates basés sur des plateformes macrocycliques complexantes de type cyclam, cyclen et tacn pour l’IRM (Imagerie par Résonnance Magnétique), la luminescence et la médecine nucléaire avec notamment la TEP (tomographie par émission de positons). L’idée du consortium est à présent d’associer un procédé innovant de thérapie 2P-PDT (thérapie photodynamique à 2 photons) à ces agents d’imagerie. Le travail associera chimie organique/macrocyclique, coordination/physico-chimie et bioapplications en milieu cellulaire et in vivo.
L’équipe brestoise a démontré l’intérêt de dérivés basés sur des plateformes tacn, cyclen et cyclam picolinate pour la complexation de Mn2+ et de Gd3+ pour l’IRM et du 64Cu2+ pour l’imagerie TEP. Certains de ces composés présentent déjà des résultats in vivo probants chez le petit animal, comme démontré en collaboration avec l’équipe Nantaise. Après fonctionnalisation des groupements picolinates par des antennes chromophores pégylées, des complexes de lanthanide résultants ont été étudiés par l’équipe lyonnaise pour leur absorption biphotonique et ont démontrés leur potentiel de pénétration cellulaire pour aboutir à des premières images de cellules vivantes. Fort de ces résultats, le consortium vise à coupler les composés à base de Mn2+, Gd3+, 68-Ga3+ et 64-Cu2+ avec de nouveaux bras pendants picolinate modifiés cette fois par des groupements antennes de type dibromobenzène pégylés ouvrant la voie à des objets associant l’imagerie IRM ou TEP à la thérapie 2g-PDT. Ces derniers permettraient à l’aide d’un même objet de réaliser le diagnostic et la thérapie de nombreuses pathologies selon le vecteur biologique auquel il serait associé. Le projet sera majoritairement orienté vers l’étude de l’hypoxie, l’une des cibles prioritaires répertoriées par l’ANR pour les applications à visée Santé.
Ce travail a ainsi pour objectif de réaliser la première sonde théranostique mono-objet. Pour élargir les probabilités de réussite, 2 types d’imageries seront explorées, l’IRM et la TEP et pour chaque cas, deux centres métalliques seront ciblés. Le Mn2+ pourra être par exemple une alternative au Gd3+ en cas de problème de stabilité (et donc de toxicité). De même, les complexes de gallium pourront s’avérer être une alternative pertinente aux complexes de cuivre en cas de transfert d’énergie non radiatif des complexes de Cu2+ (réduction en Cu+ et extinction de luminescence).
Les meilleurs chélates seront destinés à des études sur cellules vivantes ou in vivo pour tester leur comportement et leur stabilité en milieu sérique. Les modèles les plus intéressants seront alors réétudiés sous leur forme bifonctionnelle pour permettre leur vectorisation. Les ligands seront modifiés par l’intermédiaire d’un atome de carbone de leur structure cyclique pour conserver l’intégralité de leurs propriétés de coordination. Cette technique dont l’efficacité a été prouvée au cours d’un précédent programme ANR est largement maîtrisée par le consortium pour l’ensemble des composés ciblés. Les dérivés bifonctiels permettront l’introduction d’une fonction nitroimidazole pour les études de vectorisation in vivo dans le cas de l’hypoxie mais de nombreuses autres cibles biologiques pourront être ciblées en aval de ce programme.

Coordination du projet

Raphael Tripier (Université de Brest, CNRS)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

ENS Lyon Université de Lyon, ENS, CNRS
UMR, CRCNA INSERM U892 Unité mixte de recherche, Centre de recherche en cancérologie Nantes-Angers, INSERM U892
UBO, UMR CNRS 6521 Université de Brest, CNRS

Aide de l'ANR 497 809 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2016 - 48 Mois

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