Ciblage des cellules épithéliales ou des cellules lymphoides innées de type 3 pulmonaires pour le traitement des infections respiratoires à Klebsiella pneumoniae – TargetInnate

Justification: Les infections bactériennes des voies respiratoires inférieures ou pneumonies ont un impact mondial majeur en Santé Publique. Le taux élevé de mortalité et de morbidité des pneumonies est du aux effets délétères sur les fonctions respiratoires et l'évolution fréquente en septicémie, une maladie grave au mauvais pronostic. Les infections respiratoires sont d'origine communautaire ou nosocomiale et affectent les populations civiles (en particulier les enfants et les personnes immunodéprimées), ainsi que les militaires, en particulier les soldats en opération. Dans le contexte du bioterrorisme ou de guerre, la manipulation d'agents bactériens comme Yersinia pestis ou Bacillus anthracis est une menace supplémentaire d'infections respiratoires pour les civils et les soldats. La bactérie Klebsiella pneumoniae est une cause majeure de pneumonies bactériennes et représente un excellent modèle. Malgré que les antibiotiques soient utilisés en première intention pour guérir ces pneumonies, l'apparition de résistance à un ou plusieurs antibiotiques est souvent responsable de l'échec du traitement. Par conséquent, il existe un besoin urgent de stratégies alternatives aux antibiotiques. La manipulation de l'immunité innée représente une contre-mesure médicale intéressante car elle est activée rapidement et permet la synthèse de multiples effecteurs de la défense innée bioactifs contre un large spectre de micro-organismes. Des études antérieures ont montré que la stimulation de l'immunité innée par voie nasale ou systémique avec la flagelline, le seul agoniste connu du récepteur Toll-like receptor 5 (TLR5), favorise la clairance de Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa ou Burkholderia cepacia dans les voies respiratoires inférieures et un retour rapide à l'homéostasie. Les traitements par voie nasale et systémique induisent respectivement une signalisation préférentielle dans les cellules épithéliales respiratoires et dans les cellules dendritiques (DC) pulmonaires. Il a été proposé que l'activation épithéliale induit une protection par la sécrétion de chimiokines spécifiques de neutrophiles et de peptides antimicrobiens. En revanche, l'activation des cellules dendritiques pulmonaires mobilise les cellules lymphoïdes innées de type 3 (ILC3) et l'interleukine 22 (IL-22). La signalisation TLR5 est cependant ubiquitaire et déclenche des effets indésirables dus à l'activation de diverses cellules de l'hôte qui ne sont pas nécessaires à la protection.

Objectifs: Le principal objectif de ce projet est de démontrer par des études précliniques que le ciblage spécifique de flagelline sur les cellules épithéliales ou les cellules dendritiques est efficace pour prévenir et combattre les infections respiratoires et les septicémies à K. pneumoniae résistant aux antibiotiques. Dans ce but, des flagellines recombinantes conjuguées à des anticorps spécifiques pour les cellules épithéliales respiratoires et les cellules dendritiques seront produites. Ces immunoconjugués seront testés dans un modèle murin d'infection pour leur capacité à:
• améliorer la clairance des bactéries et la survie des animaux
• améliorer les fonctions respiratoires
• réduire les effets indésirables.
Le projet examinera également le développement de conjugués avec des anticorps spécifiques des cellules humaines puis validera la preuve de concept dans les cellules primaires humaines. Le transfert de technologie sera réalisé au travers du dépôt de nouveaux brevets afin de rechercher un partenariat industriel.

Résultats attendus: Le projet vise à fournir de nouveaux produits pharmaceutiques ciblant les cellules innées pour mieux prévenir et/ou guérir les pneumonies à germes résistants aux antibiotiques et potentiellement réduire l'échec thérapeutique du "tout" antibiotique". De plus, elle ouvre de réelles perspectives pour la prophylaxie et les traitements des pathologies associés aux agents bactériens de bioterrorisme tels que Y. pestis ou B. anthracis.