ASTRID - Accompagnement spécifique des travaux de recherches et d’innovation défense

Protection vitale et rénale par une dose unique d’œstrogène au cours du choc hémorragique et de la rhabdomyolyse. – ESTROCHOC

Résumé de soumission

La multiplication des conflits régionaux associant des dommages humains civils et militaires dans des zones de moindre accès pose le problème de la survie des blessés à court et moyen terme et de leurs séquelles à long terme. Le choc hémorragique et la rhabdomyolyse (destruction étendue des cellules musculaires) sont parmi les dommages les plus fréquents et les plus graves dans ces circonstances. Au-delà de la survie immédiate, la survenue d’une insuffisance rénale aigue provoquée par ces deux agressions est déterminante pour le pronostic ultérieur de patients.

Plusieurs solutions ont été envisagées pour réduire la mortalité immédiate du choc hémorragique mais leur succès demeure relatif. Parmi ces solutions figure l’administration ponctuelle d’œstrogènes. La simplicité de leur mise en œuvre et les résultats expérimentaux sont encourageants mais les données physiopathologiques et thérapeutiques sont trop incomplètes pour envisager un transfert rapide à l’humain. De plus l’impact rénal n’a été que peu étudié alors qu’il conditionne largement le pronostic ultérieur.
Dans le cadre des rhabdomyolyses traumatiques, les produits de dégradation des cellules musculaires entrainent fréquemment une néphropathie tubulo-interstitielle aigue. La prise en charge de cette insuffisance rénale aigue est incompatible avec des situations d’isolement ou de catastrophe naturelle étendue. De plus elle détériore le pronostic lorsqu’elle s’intègre dans un contexte polytraumatique. Les mesures destinées à limiter son impact rénal, telle que l’administration d’œstrogènes, n’ont pas été évaluées à ce jour.

Nos travaux préliminaires, basés sur un modèle de choc hémorragique réanimé chez la souris indiquent que l’administration d’une dose unique d’œstradiol améliore non seulement la survie des animaux quel que soit le genre, mais qu’elle réduit également l’intensité de l’agression rénale aigue résultante chez les souris femelles (non étudié chez les mâles) et qu’elle prévient à plus long terme le développement de la fibrose rénale. Plus récemment, en utilisant un modèle de rhabdomyolyse induite par l’injection intramusculaire de glycérol chez la souris, nous avons également observé une réduction sensible de la mortalité par insuffisance rénale chez les animaux imprégnés en œstrogènes. On ne possède par contre toujours aucune information sur le type d’estrogène à utiliser ni sur la dose optimale.

Le présent projet a donc pour objet d’évaluer la faisabilité et les bénéfices en terme de survie et de protection rénale de l’administration d’une dose unique d’un œstrogène au moment de l’agression (estradiol ou Premarin ou estétrol) dans les deux modèles expérimentaux murins que nous avons mis en œuvre lors de nos travaux. Les end-points évalués seront : 1) la survie après choc hémorragique (avec ou sans réanimation préalable) ou après induction d’une rhabdomyolyse ; 2) le développement de l’agression rénale aigue, sa durée, son intensité et ses séquelles tissulaires et fonctionnelles ; 3) le type d’œstrogène le plus efficient et le mieux toléré et sa dose optimale.

Les principaux résultats attendus sont de montrer qu’une dose unique d’œstrogènes au cours d’un choc hémorragique ou d’une rhabdomyolyse améliore la survie initiale et réduit le risque de développer une insuffisance rénale aigue ou sa sévérité, quel que soit le genre, mâle ou femelle. Nous déterminerons des 3 œstrogènes testés lequel parait le plus souhaitable à utiliser, du fait de son effet protecteur supérieur et/ou de sa meilleure tolérance. L’ensemble des résultats acquis et la disponibilité des ressources pharmacologiques permettent d’envisager une application translationnelle rapide à l’humain en situation de médecine de catastrophe ou de guerre. Le projet pourrait alors déboucher sur un protocole de recherche clinique de phase 2 en double aveugle, avec l’usage d’une dose unique parentérale d’œstrogène dans ses circonstances comparables à celles des modèles mis en œuvre.

Coordinateur du projet

Monsieur Ivan Tack (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Inserm Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale

Aide de l'ANR 42 432 euros
Début et durée du projet scientifique : - 24 Mois

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