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Modèles statistiques pour la maladie d'Alzheimer et le vieillissement – SMALA

Modèles statistiques pour la maladie d'Alzheimer et le vieillissement

Environ 30 millions de personnes souffrent de la maladie d'Alzheimer dans le monde, et ce nombre devrait augmenter considérablement dans les années à venir avec le vieillissement de la population. Dans ce contexte, une meilleure compréhension de la maladie et les facteurs influençant son risque vie entière ou modifiant le cours de la maladie serait un atout essentiel pour envisager des interventions pour réduire sa fréquence ou ses conséquences.

Développer des modèles statistiques pour l’analyse du risque et de l’histoire naturelle de la maladie d’Alzheimer

La maladie d'Alzheimer est une maladie complexe impliquant de multiples processus (cognitifs, fonctionnels, anatomiques ...) et différentes phases d'évolution. L'étude de l'histoire naturelle et des facteurs de risque ou de progression de la maladie d’Alzheimer repose sur des analyses longitudinales de données provenant de cohortes d'observation de personnes âgées confrontées à plusieurs défis méthodologiques, incluant un risque élevé de décès et des mécanismes complexes de censure et de troncature (par exemple, censure par intervalle de l’âge d'apparition de la maladie). L'objectif de ce projet est de développer des méthodes statistiques pour traiter les aspects multdimensionnels et les processus de sélection afin d'étudier le risque vie entière et l'histoire naturelle de la maladie.

Le projet est divisé en quatre tâches. La première se concentre sur la comparaison des méthodes d'analyse longitudinale lorsque le suivi des participants peut être tronqué par la mort afin de formuler des recommandations sur la meilleure méthode selon l'objectif de l'analyse. Les modèles mixtes, les modèles conjoints pour la cognition et le temps de décès, et les méthodes GEE et GEE pondérées seront comparés.
La deuxième tâche vise l'élaboration de modèles de régression pour le risque vie entière d’Alzheimer ou l'espérance de vie sans démence, en tenant compte de la censure par intervalle de l'âge au début de la maladie et du risque concurrent de décès. Cela permettra de quantifier l'association des facteurs avec ces mesures de l'impact sur la santé publique par un seul paramètre. Une approche par pseudo-valeur est envisagée combinée à un modèle semi-paramétrique de type « illness-death ».
Les deux dernières tâches se concentrent sur le développement de modèles multivariés pour l’analyse de la progression de la maladie avant et après le diagnostic. Dans la tâche 3, des modèles à processus multiples seront proposés pour étudier l'évolution simultanée et les interrelations entre les différents processus (cognitifs, fonctionnels,…) impliqués dans la maladie. Chaque processus latent, décrit par un modèle mixte, sera considéré comme le facteur commun qui sous-tend une série de marqueurs longitudinaux mesurés à différents temps. Des équations d'observation lieront chaque marqueur mesuré et le processus latent associé. Le temps de démence et, éventuellement le temps de décès, seront modélisés conjointement. La tâche 4 vise à identifier les différentes phases de la maladie en introduisant des états latents définis par un changement dans le taux de déclin des processus.

En combinant des résultats analytiques, une étude de simulations et une illustration sur données de cohortes, nous avons établi des recommandations pour l'analyse du déclin cognitif lorsque le suivi est tronqué par la mort. Nous recommandons les modèles mixtes et les modèles conjoints pour le marqueur longitudinal et le temps de décès pour estimer l'effet des facteurs sur le changement individuel. Lorsque le risque de décès est supposé indépendant des valeurs non observées du marqueur compte tenu des valeurs observées et des covariables, les modèles mixtes sont appropriés. Lorsque cette hypothèse peut être invalide, les modèles conjoints sont préférés. Les équations d'estimation généralisées (GEE) pondérées sont recommandées pour estimer les changements dans la moyenne de la population vivante. En utilisant des processus stochastiques, un travail théorique a également permis de justifier l'utilisation de modèles conjoints pour estimer les effets causaux.

Dans la tâche 2, une approche par pseudo-valeurs et une approximation linéaire sont en cours d’exploration pour modéliser le risque vie entière de démence en tenant compte de la censure par intervalle de l'âge de démence.

Pour la tâche 3, deux modèles sont en cours de développement. Le premier est un modèle conjoint pour données longitudinales multivariées et le temps de démence. Le modèle comporte plusieurs processus latents qui suivent un modèle mixte linéaire avec des effets aléatoires corrélés. Chaque processus latent est mesuré par un groupe de marqueurs longitudinaux bruités. La démence est définie par un passage sous un seuil d'une combinaison linéaire des processus latents. La procédure d'estimation a été implémentée et validée par des simulations. Une autre approche à temps discret est en cours de développement avec une structure de dépendance différente entre les processus permettant d’explorer les associations temporelles.

Les travaux futurs de la tâche 1 visent à relâcher certaines hypothèses pour l’approche GEE pondérée et à l'adapter à la régression quantile qui est de plus en plus utilisée pour estimer les normes cognitives dans la population vivante à chaque âge en évitant les hypothèses paramétriques pour la distribution des scores.
Dans la tâche 2, les deux approches doivent être validées et étendues pour tenir compte de la troncature à gauche. Ensuite, les estimateurs pour les espérances de vie sans démence seront proposés.
Plusieurs applications sont envisagées pour le modèle multi-processus conjoint à partir des cohortes Paquid et 3C. Dans les applications, les processus latents représentent les différentes fonctions cognitives et / ou la capacité fonctionnelle et / ou l'atrophie du cerveau et / ou la symptomatologie dépressive. La prochaine étape est la modélisation conjointe de la mort pour éviter le biais de sélection. L’implémentation de la procédure d'estimation du modèle de temps discret et sa validation par des simulations doivent être finalisées. Une application à la cohorte ADNI sera effectuée pour évaluer les relations causales entre les dimensions anatomique, cognitive et fonctionnelle à différents stades de déclin cognitif (normal, MCI et AD).
Le modèle à états latents prévu dans la tâche 4 sera développé. Dans ce modèle, les états latents doivent être définis par un point de changement dans la pente de déclin du marqueur (ou du processus latent). Un travail préliminaire vise à proposer une procédure d’inférence pour les modèles mixtes linéaires avec point de changement afin de pouvoir tester si un tel point de changement existe et de comparer les points de changement entre les processus ou les marqueurs.

Rouanet A, Dartigues JF, Helmer C, Jacqmin-Gadda H. Interpretation of mixed models and marginal models with cohort attrition due to death and drop-out. Submitted

Commenges D Dealing with death when studying disease or physiological marker : the stochastic system approach to causality. Submitted

Actuellement près de 30 millions de personnes souffrent de la maladie d’Alzheimer (MA) dans le monde et ce nombre devrait fortement augmenter dans les prochaines années en raison du vieillissement de la population. Une meilleure connaissance de la maladie et des facteurs influençant le risque de la développer au cours de la vie ou modifiant le cours de son évolution serait un atout essentiel afin d’envisager des interventions visant à réduire sa fréquence ou ses conséquences. La MA est une maladie complexe impliquant de multiples processus (cognitif, fonctionnel, anatomique,…) et différentes phases de déclin. L’étude de son histoire naturelle et de ses facteurs de risque ou de progression repose sur l’analyse longitudinale de données de cohortes observationnelles de personnes âgées soumises à un risque de décès élevé et à des mécanismes de censures et troncatures complexes (notamment la censure par intervalle de l’âge d’apparition de la maladie). L’aspect multifactoriel de la maladie et les processus de sélection soulèvent de nombreux challenges méthodologiques que ce projet propose de relever.
Grâce à une collaboration étroite entre biostatisticiens, neuropsychologues, épidémiologistes et cliniciens, ce projet a pour objectif de développer de nouvelles méthodes statistiques permettant l’étude du risque de MA vie-entière et une analyse approfondie de l’histoire naturelle de la maladie. Il se décompose en quatre axes de travail. Le premier vise à comparer les méthodes d’analyse longitudinale utilisées lorsque le suivi des participants de la cohorte peut être tronqué par le décès, afin d’établir des recommandations sur le choix de la meilleure méthode selon l’objectif de l’analyse. Le second axe de recherche a pour objectif le développement de modèles de régression pour le risque de MA vie entière ou l’espérance de vie sans MA, en tenant compte de la censure par intervalle de l’âge de début de la maladie et du risque concurrent de décès. Ceci permettra de quantifier simplement l’association des différents facteurs avec ces indicateurs de santé publique. Les deux derniers axes de recherche seront centrés sur le développement de modèles multivariés pour l’analyse approfondie de la progression de la maladie avant et après le diagnostic. Dans le 3eme axe, des modèles multi-processus seront proposés afin d’étudier l’évolution simultanée et les interrelations entre les différents processus impliqués dans la MA et le diagnostic de MA. Nous étudierons par exemple l’évolution des processus cognitifs mesurés par des tests neuropsychologiques, l’évolution de l’incapacité fonctionnelle mesurée par des échelles d’autonomie, et les processus anatomiques mesurés par imagerie cérébrale. Le dernier axe vise à identifier les différentes phases de la maladie en introduisant des états latents dans ces modèles.
Les méthodes proposées seront appliquées aux données des cohortes gérées par les équipes 2, 3 et 4 (Paquid, AMI, 3C et sous projet COGICARE, MEMENTO). Ces cohortes de durées et de tailles variables comportent des évaluations approfondies et répétées de la cognition et de l’incapacité et certaines incluent des IRM cérébrales répétées. Les données de la cohorte ADNI, particulièrement riche sur le plan de l’imagerie cérébrale, seront également utilisées.
Ce projet aura donc deux retombées principales:
- L’amélioration des méthodes d’analyse statistique longitudinale des processus de dégradation dans la MA qui seront applicables à l’étude de nombreuses maladies chroniques.
- Une meilleure connaissance des processus pathologiques en jeux dans la MA, de ses principales phases de progression et des facteurs modulant le risque et la progression de la maladie. Ceci permettra d’identifier des facteurs et des phases clés pour des interventions futures visant à réduire la charge de la MA. Les modèles pour le risque vie-entière ou l’espérance de vie sans MA permettront une évaluation plus directe de l’impact possible de différents scénarios d'intervention.

Coordination du projet

Helene Jacqmin-Gadda (Equipe Biostatistique - centre de recherche Inserm U897)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Inserm U897-Eq1 Equipe Biostatistique - centre de recherche Inserm U897
Inserm U897-Eq2 Equipe Epidémiologie du vieillissement - centre de recherche Inserm U897
INSERM U1061 Inserm U1061 - Neuropsychiatrie:epidemiological and clinical research
Inserm U897-Eq3 Equipe Neuroépidémiologie - centre de recherche Inserm U897
Copenhagen Equipe Biostatistique- Departement of Public Health-University of Copenhagen

Aide de l'ANR 352 040 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2015 - 48 Mois

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