Traitements Innovants pour l'Oreille Interne – INI

Les implants intracochléaires sont préparés en mélangeant différents types de principes actifs avec des grades médicaux de silicone, suivis d’une étape d’injection moulage. Des liposomes chargés en principes actifs sont préparés par des méthodes de réhydratation de fins films lipidiques. Des poudres polymériques appropriées sont hydratées avec des suspensions de liposomes pour former des hydrogels chargés en liposomes. Les nouveaux systèmes de délivrance sont dans un premier temps caractérisés in vitro, par exemple par analyse calorimétrique différentielle, microscopie électronique a balayage, imagerie Raman, la thermogravimétrie et l’analyse des propriétés mécaniques/rhéologiques. Basé sur ces résultats expérimentaux, de nouvelles théories mathématiques réalistes sont développées, considérant les phénomènes de transport de masse dominants contrôlant la libération du principe actif hors des implants et des hydrogels in vitro. Les théories sont utilisées pour prédire l’impact de la formulation et des paramètres de fabrication sur les cinétiques de libération résultantes. La validité de ces prédictions est évaluée par des expériences indépendantes.
Les systèmes les plus prometteurs sont ensuite testés in vivo (animaux). Cela inclue la mesure des concentrations en principe actif dans la périlymphe et le plasma ainsi que d’indicateurs pour les effets thérapeutiques. Les résultats expérimentaux serviront de base pour étendre les modèles mathématiques, prenant également en compte le destin in vivo du principe actif. Ces théories permettront d’identifier les phénomènes physico-chimiques et biologiques contrôlant la libération du principe actif et son transport in vivo. Les nouvelles théories seront utilisées pour prédire l’impact de la formulation et des paramètres de fabrication sur les pharmacocinétiques/pharmacodynamiques résultantes et pour optimiser ces systèmes de délivrance innovants. La validité de ces prédictions sera évaluée par des études in vivo indépendantes.

Jusqu’à présent (au cours des 18 premiers mois du projet), les principaux résultats suivants ont été obtenus:
1) Des films fins basés sur différents types de silicones ont été préparés via un procédé de réticulation. Des principes actifs tels que la dexaméthasone ont été incorporés, en variant leur taux entre 1 et 10 % par rapport au poids du polymère. L’épaisseur des films ainsi que la distribution des principes actifs dans les matrices polymériques sont homogènes.
2) Différents prototypes d’extrudats cylindriques ont été préparés, en incorporant de la dexaméthasone et en variant leurs dimensions (diamètres et longueurs).
3) Des premiers prototypes d’implants miniaturisés ont été préparés via une méthode d’extrusion et réticulation, en incorporant différents principes actifs de manières homogène. La géométrie ainsi que la taille de ces implants ont été variés.
4) Des liposomes chargés en dexaméthasone et des hydrogels chargés en principe actif ont été préparés. Le(s) principe(s) actif(s) est(sont) localisé(s) au sein des liposomes dans les hydrogels ou est(sont) directement distribué(s) dans le réseau polymérique.
5) La caractérisation physico-chimique des différents prototypes de films, extrudats cylindriques, implants miniaturisés, liposomes et hydrogels a été commencé. Cela inclut entre autre la mesure des cinétiques de libération des principes actifs, la stabilité des systèmes au cours du stockage, leurs propriétés mécaniques ainsi que leurs morphologies.
6) Des premiers modèles mathématiques ont été développés permettant de décrire le transport des principes actifs à l’intérieur des différents formes (ex : implants miniaturisés). Ces modèles prennent en compte la diffusion du principe actif à travers la matrice polymérique, la distribution initiale des composants et les conditions dans le milieu de libération.

Les partenaires du consortium se focaliseront sur les principaux aspects clés suivants:
1) Les implants miniaturisés et les hydrogels les plus prometteurs seront testés in vivo (animaux). Les systèmes sélectionnés auront été optimisés quant à leurs compositions, géométries, dimensions et procédés de fabrication.
2) Les modèles mathématiques développés jusqu’à présent seront modifiés pour prendre également en compte le destin du(des) principe(s) actif(s) in vivo. En particulier, l’élimination du(des) principe(s) actif(s) du site d’action sera considérée de manière quantitative.
3) La caractérisation physico-chimique des films fins, extrudats cylindriques, implants miniaturisés, liposomes et hydrogels sera approfondie, par exemple en utilisant l’imagerie Raman.
4) Les modifications des propriétés clés des différents systèmes après exposition aux milieux de libération appropriés seront étudiées. Ceci inclut par exemple les propriétés critiques des systèmes tels qu’un gonflement éventuel des implants miniaturisés ainsi que leur stabilité mécanique.
5) Des prédictions théoriques concernant l’impact de différents paramètres clés de formulation et de fabrication des implants miniaturisés et des gels chargés en liposomes sur les cinétiques de libération seront réalisées et comparées avec des résultats expérimentaux indépendants. Ces comparaisons permettront d’optimiser les modèles mathématiques afin qu’ils prennent en compte les phénomènes de transport dominants du principe actif contrôlant sa libération.
6) Les méthodes de préparation des nouveaux implants, liposomes et hydrogels ainsi que la composition de ces formulations seront optimisées, en se basant sur les résultats expérimentaux et théoriques obtenus.
7) A long terme, les résultats obtenus dans ce projet sont destinés à servir de base pour le développement et la mise sur le marché de nouveaux produits innovants, permettant un traitement facilitée et plus efficace des maladies et troubles de l’oreille interne.

Jusqu’à présent les résultats de ce projet ont été publiés dans des articles de journaux (A), et présentés à des congrès scientifiques internationaux sous forme de communications orales (O) et par affiche (P), comme suivant:

A1) Gehrke, M. et al. Ear Cubes for local controlled drug delivery to the inner ear. Int. J. Pharm. 509, 85-94, 2016.
A2) El Kechai, N.; et al. Mixtures of hyaluronic acid and liposomes for drug delivery: Phase behavior, microstructure and mobility of liposomes. Int. J. Pharm. 523, 246-259, 2017.

P1) El Kechai, N. et al. Hyaluronic acid gels containing liposomes Formula VIII Int. Conf., Barcelona, 2016.
P2) El Kechai, N. et al. Injectable hyaluronic acid gels ... ECIS 2016, 30th Conf. Eur. Colloid and Interface Society, Rome, 2016.
P3) Gehrke, M. et al. Hybrid Ear Cubes for controlled dexamethasone delivery ... 10th World Meeting on Pharmaceutics, Glasgow, 2016.
P4) Gehrke, M. et al. Ear Cubes: A new approach for local... 10th World Meeting on Pharmaceutics, Glasgow, 2016.
P5) Gehrke, M. et al. Characterization of Ear Cubes ... 4th Conf. Innovation in Drug Delivery, Antibes, 2016.
P6) Gehrke, M. et al. Characterization of Hybrid Ear Cubes. 4th Conf. Innovation in Drug Delivery, Antibes, 2016.
P7) Gehrke, M. et al. Ear Cubes loaded with gentamicin ... 4th Conf. Innovation in Drug Delivery, Antibes, 2016.
P8) Sircoglou, J. et al. In-situ forming trans-oval-window implants ... 10th World Meeting on Pharmaceutics, Glasgow, 2016.

O1) Siepmann, J. Drug delivery to the inner ear. 4th Conf. Innovation in Drug Delivery, Antibes, 2016.
O2) Siepmann, J. Mathematical Modeling of Diffusion Controlled Release Dosage Forms. AAPS Annual Meeting, Denver, 2016.
O3) Oliveira, PFM. et al. Solid state transformations of dexamethasone induced by milling. 2nd Eur. Conf. on Pharmaceutics, Cracovie, 2017.
O4) Oliveira, PFM. et al. Transformations of dexamethasone drug induced by mechanical milling. 9th Int. Conf. on Mechanochemistry and Mechanical All. Kosice, 2017.

L’objectif de ce projet est d’ouvrir de nouveaux horizons aux traitements médicaux de la cochlée de l’oreille interne. De nouvelles stratégies thérapeutiques seront développées pour les pathologies de l’oreille, en particulier la perte d’audition. Malgré l’existence de composés hautement actifs, la plupart des traitements sont à ce jour impossibles car le principe actif ne peut atteindre son site d’action : l’oreille interne. Ceci est dû à la présence de la barrière hémato-cochléaire, qui empêche le passage de principes actifs depuis la circulation systémique jusque l’oreille interne. Ainsi, l’administration par des voies conventionnelles (ex : orale, i.m., i.v.) ne permet pas au principe actif d’atteindre sa cible. L’injection directe dans l’oreille interne permet de contourner la barrière hémato-cochléaire, mais nécessiterait des administrations fréquentes de par l’élimination du principe actif. Or le risque d’infections et la sensibilité aux fluctuations du très faible volume du fluide au sein de la cochlée rendent cette stratégie impossible. L’utilisation de formes galéniques innovantes permettant de contrôler localement et dans le temps la libération du principe actif offre un fort potentiel pour surmonter ces obstacles. Cependant, à ce jour, la plupart des approches dans ce domaine montre de grandes variabilités, le temps de résidence des systèmes au site d’administration variant significativement in vivo, dû à leur élimination plus ou moins rapide. Les quantités de principes actifs atteignant l’oreille interne et la durée de délivrance sont par conséquent très incertaines. Cette incertitude pose un problème de fiabilité quant à l’efficacité du traitement et la sécurité du patient. L’objectif de ce projet est de surmonter ce goulot fondamental et d’assurer une délivrance contrôlée du principe actif dans l’oreille interne. Deux types de systèmes seront développés : (i) des gels mucoadhésifs, chargés en liposomes, appliqués sur la fenêtre ronde et libérant le principe actif pendant des heures, jours ou semaines, et (ii) des implants intracochléaires, insérés dans l’oreille interne et libérant le principe actif au site d’action pendant plusieurs mois ou années. Ces deux types de dispositifs sont complémentaires et devraient permettre un contrôle plus reproductible des concentrations au site d‘action, et ainsi améliorer l’efficacité et la sûreté du traitement. Le principe actif sera piégé dans des matrices polymériques biocompatibles, qui préviendront une libération instantanée après administration et assureront une libération contrôlée sur des périodes allant de quelques heures à plusieurs années. Les gels intratympaniques et les implants intracochléaires chargés avec différents principes actifs seront préparés par réhydratation du polymère et injection-moulage et leurs performances in vitro et in vivo testées. L’ajustement de la formulation et des procédés de fabrication permettra d’optimiser les cinétiques de libération. Une caractérisation physique approfondie des implants et gels et une modélisation mathématique permettront de mieux comprendre leur fonctionnement. De plus, les propriétés mécaniques clés de ces systèmes seront suivies afin d’assurer une manipulation aisée par les chirurgiens. Les résultats attendus de ce projet incluent : (1) des prototypes (implants et gels) ainsi que le savoir-faire pour préparer ces formes innovantes permettant de surmonter la barrière hémato-cochléaire, (2) la connaissance des caractéristiques clés de ces dispositifs, (3) l’ouverture à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les pathologies de l’oreille interne, et (4) une base de données exhaustive des performances in vitro et in vivo de ces systèmes, servant de point de départ pour des essais cliniques par la suite. L’exploitation économique des nouveaux résultats est envisagée sur le long terme grâce à la participation au consortium d’une entreprise spécialisée dans des électrodes intracochléaires high-tech.