Regulation physiopathologique de la dynamique des recepteurs NMDA dans l'hippocampe – DynHippo

La maturation et la plasticité des synapses glutamatergiques dépend principalement de l’activation des récepteurs postsynaptiques au N-Methyl-D-Aspartate (R-NMDA). Des dysfonctionnements de ces récepteurs seraient à l’origine du développement de troubles psychotiques tels que la schizophrénie. Une attention toute particulière a donc été portée sur la signalisation des R-NMDA et des avancées majeures ont été obtenues au cours de ces dernières années. Parmi celles-ci, la notion de R-NMDA figés au niveau de la synapse a particulièrement été bouleversée. Les premières études ont dévoilées que la dynamique de surface des R-NMDA est régulée, au niveau de la membrane plasmique, par des voies de signalisation intracellulaire mais également par les composants de l’environnement extracellulaire. Cependant, nos connaissances proviennent principalement d’expériences in vitro à partir de cultures primaires de neurones. Il est donc urgent d’adresser les questions fondamentales concernant la régulation de la dynamique de surface et la distribution des R-NMDA à l’échelle du tissu cérébral, notamment en ce qui concerne leur interaction avec l’environnement extracellulaire. Une approche dans un contexte plus physiologique permettrait également de répondre à l’hypothèse sur la schizophrénie : le déficit de la transmission médiée par les R-NMDA au niveau des neurones pyramidaux et/ou des interneurones GABAergique serait dû à des altérations de la matrice extracellulaire. Une meilleure connaissance de l’organisation et de la dynamique de surface des R-NMDA au niveau des neurones pyramidaux et des interneurones inhibiteurs, en condition saine et schizophrénique représenterait une avancée majeure dans notre compréhension actuelle de cette pathologie.

L’objectif principal de ce projet de recherche est d’étudier la dynamique de surface des R-NMDA au niveau des tissus cérébraux intacts et de déterminer les propriétés régulatrices de l’environnement extracellulaire sur ce processus membranaire en condition physiologique et dans des modèles de schizophrénie. Nous formulons l’hypothèse selon laquelle les dynamiques de surface spatio-temporelles des R-NMDA et les composants de l’environnement extracellulaire sont étroitement liés et jouent un rôle primordial que ce soit dans les cerveaux sains ou schizophréniques. L’imagerie cellulaire, basée sur la microscopie et le suivi de molécules uniques, permet d’identifier et de caractériser le comportement d’une sous population de récepteurs en collectant leurs localisation moléculaire avec une précision nanométrique. Grâce à notre expérience passée et nos données préliminaires, nous sommes dans une position privilégiée pour identifier et suivre les différents sous-types de R-NMDA à la surface des neurones pyramidaux et des interneurones dans des tranches d’hippocampe aiguës en utilisant la technique de suivi de particules uniques. En complément de cette cartographie dynamique des R-NMDA de surface, nous procèderons pour la première fois à une cartographie des différents sous-types de R-NMDA dans les neurones pyramidaux et les interneurones sur tranche d’hippocampe en utilisant plusieurs approches d’imagerie à haute résolution (uPAINT et STORM). A l’aide de ces techniques, nous pourrons ainsi étudier l’impact physiologique de l’environnement extracellulaire sur la dynamique de surface des R-NMDA dans les neurones pyramidaux et les interneurones. Nous profiterons alors de modèles de schizophrénie chez le rongeur pour étudier les perturbations de la distribution, de la mobilité et de la transmission des R-NMDA dans cette pathologie. Finalement, nous développerons de nouveaux nano-composés ultrabrillant nécessaires à l’imagerie par microscopie multi photonique pour réaliser du suivi de récepteurs dans le tissu profond chez l’animal. Ce projet répondra donc à des questions fondamentales neuroscientifiques et neuropsychiatriques en associant des experts de l’optique et la chimie des nanomatériaux.