Rôle de l'expression de CX3CR1 par les Monocytes au cours du sepsis - une étude translationnelle – CMOS

Le sepsis est défini comme une inflammation généralisée secondaire à une infection. Chaque année, le nombre de personnes atteintes de sepsis dépasse celui des nouveaux cas des trois principaux cancers réunis (Rein, Sein et Prostate) et son incidence est en constante augmentation. Le sepsis est une maladie à double face : dans sa phase précoce, les patients souffrent d’une inflammation non contrôlée qui conduit à de multiples défaillances d’organes ; dans sa phase tardive, ils sont sujets à un effondrement de leurs défenses immunitaires (immunosuppression ou IS) et développent des infections nosocomiales qui aggravent le pronostic.
Les thérapies actuelles du sepsis reposent plus sur le traitement des symptômes que sur celui des causes. Elles sont basées sur l’antibiothérapie, l’expansion volémique et la suppléance des défaillances d’organes : l’inflammation n’est pas traitée. Il apparaît donc essentiel de mieux comprendre les détails de ce syndrome pour développer de nouveaux traitements.
Les principaux effecteurs de l’inflammation sont les cellules myéloïdes, en particulier les Monocytes/Macrophages (Mo/Mac). L’inflammation systémique conduit à la production de chimiokines (cytokines chimiotactiques) et molécules d’adhésion qui entrainent une infiltration des tissus par les cellules myéloïdes. Les Mo ont un rôle régulateur central : ils contribuent à la réaction inflammatoire mais sont également acteurs de sa résolution et probablement aussi de l’IS. Les chimiokines CCL2 et CX3CL1 sont les principaux guides des Mo via leurs récepteurs respectifs CCR2 et CX3CR1.
Nos objectifs sont de comprendre les mécanismes qui commandent la transition d’une activation de l’immunité innée vers un état d’IS. Nous nous focaliserons spécifiquement sur le rôle du récepteur CX3CR1, exprimé par les Mo, Mac, cellules dendritiques (DCs) et cellules myéloïdes suppressives (MDSCs) dans les différents compartiments tissulaires (sang, moelle osseuse, organes) et à différents stades après le déclenchement du sepsis. Plusieurs travaux, y compris les nôtres, montrent en effet que le CX3CR1 joue un rôle important au cours du sepsis : dans sa phase précoce, il participerait aux fonctions protectrices des Mo sur les tissus et à la survie/activation des Mo/Mac ; dans sa phase tardive, le CX3CR1 pourrait être lié à l’apparition des MDSC et donc à l’IS.
Nos objectifs consistent à :
1. préciser les mécanismes de l’action du CX3CR1 dans la phase initiale du sepsis, et particulièrement dans le recrutement des Mo, l’évolution des populations de Mac/DC ainsi que dans la survie cellulaire et les dommages tissulaires,
2. déterminer le rôle de CX3CR1 à la phase tardive du sepsis et son possible impact sur la survenue d’infections secondaires, sur les fonctions cellulaires des Mo/Mac/DC, sur l’apparition des MDSC et sur la mise en place de l’IS.
3. étudier les cascades de signalisation intracellulaires activées par le CX3CR1 dans les deux phases du sepsis, afin d’identifier des cibles thérapeutiques
Notre programme de recherche comporte quatre tâches et d’abord celle de coordination du projet. La seconde est « phénotypique » : elle vise à déterminer le rôle du CX3CR1 au cours des 2 phases du sepsis ; la 3e concerne les perturbations du transcriptome/protéome/cytokinome des Mo/Mac/DC tout au long du sepsis. Enfin, la 4e tâche analyse les mécanismes de reprogrammation des Mo de l’étape inflammatoire vers la phase d’IS. Nous étudierons en particulier les voies de signalisation couplées à CX3CR1.
Notre étude se veut translationnelle en intégrant le sepsis dans sa globalité avec les modèles murins, l’endotoxémie chez le volontaire sain (enrôlés dans un essai clinique indépendant) et des patients septiques. Ce programme cherche une meilleure compréhension des mécanismes mis en œuvre au cours du sepsis et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques, en vue de futurs essais cliniques.