Contrôle de la myogenèse par la matrice extracellulaire – application à l'utilisation d'échafaudage matriciels pour le traitement des traumas musculaires avec perte de substance – Myo-MECa

Le muscle strié squelettique adulte est capable de régénérer après une lésion grâce aux cellules souches qu'il contient et aux cellules environnantes qui soutiennent le processus de myogenèse. L'ensemble de ces communications intercellulaires a lieu au sein du tissu, structuré par les éléments de la matrice extracellulaire (MEC). Cependant, s'il est admis que la MEC joue un rôle essentiel dans la régénération musculaire, le rôle précis de la plupart de ses constituants n'a été que très peu exploré. Cette question est particulièrement importante car lors des traumatismes engendrant des pertes de substance, l'environnement structural des cellules n'existe plus, empêchant toute reconstruction du muscle à partir des bords de la plaie. Quand la chirurgie reconstructrice par lambeaux n’est pas possible, il n'existe aucune proposition thérapeutique à ces lésions. Aussi un intérêt croissant pour de nouvelles approches se manifeste, visant à assurer un remplacement du tissu à partir de matériaux biocompatibles (comme pour la réparation osseuse ou cutanée). Notre proposition vise à réparer les lésions musculaires larges par l'apposition de biomatériau matriciel musculaire, qui constituerait un support à la fois physique et trophique pour les différents types cellulaires contrôlant la régénération musculaire.

Les données de la littérature montrent que la MEC joue un rôle essentiel dans la régénération musculaire, par ses propriétés de liaison à des facteurs de croissance, ses propriétés biochimiques, et ses propriétés mécaniques. Cependant, la nature des déterminants matriciels et leurs effets sur les différents types cellulaires impliqués dans la régénération sont très mal connus. A l'inverse de la plupart des études utilisant une approche gène-candidat, notre stratégie utilise d'abord une approche intégrée, partant de la MEC musculaire totale, la cellule devant intégrer les nombreux signaux environnementaux qu'elle reçoit pour fournir une réponse adéquate. De cette approche intégrée fonctionnelle découlera une analyse moléculaire par protéomique des composants matriciels du muscle normal et en régénération. Cette analyse permettra ensuite une investigation fonctionnelle des principaux constituants, in vitro et in vivo, puis, de leur bénéfice dans un contexte de réparation tissulaire.

Les connaissances actuelles sur l’implantation de MEC dans les modèles animaux de perte de substances apportent des arguments en faveur de son utilisation dans ce contexte (présence d’une myogenèse, d’une néo-vascularisation et d’une l’amélioration fonctionnelle). Cependant la grande variabilité des résultats rapportés n'est pas expliquée par des données biologiques tangibles. L’optimisation de ces matériaux ne peut se faire qu’en s’appuyant sur un socle fort de données biologiques documentant les interactions MEC/cellules in vitro et in vivo. De plus, les procédures expérimentales à visée translationnelle doivent se rapprocher de la réalité clinique, dans laquelle l’implantation de matrice est envisagée à distance de la lésion initiale, sur une cicatrisation stabilisée moins propice au recrutement et à l'activation cellulaires. Notre stratégie vise à utiliser les données biologiques des interactions MEC/cellules impliquées dans la régénération musculaire, qui font défaut actuellement, et à les intégrer dans un contexte d’application préclinique de réparation du muscle en phase cicatricielle.

En se fondant sur des bases biologiques solides, investiguées dans ce programme, le projet permettra de définir les conditions d'utilisation de biomatériaux acellularisés provenant du muscle dans la réparation de grands traumatismes musculaires dans des conditions précliniques définies. Ces travaux concernent la traumatologie de guerre (la moitié des blessures concerne les membres), mais également la traumatologie routière (militaire et civile) dont l'impact socio-économique est important (coût directs, prise en charge de l'invalidité à long terme des patients, etc…).