Expositions prénatales aux phénols et santé de l’enfant : analyse longitudinale – SHALCOH

Le projet s'appuie sur la plate-forme de recherche en santé environnementale SEPAGES, une cohorte couple-enfant déjà financée, dans laquelle les femmes enceintes sont recrutées dans la première moitié de la grossesse et suivies avec leur enfant (effectif total de 480 familles) pendant un à deux ans. Une biothèque certifiée est associée à la cohorte. L'exposition aux phénols est estimée à partir d'une nouvelle approche s'appuyant sur le recueil d'un grand nombre d'échantillons urinaires par sujet durant la grossesse (environ 40 par femme) et la première année de vie de l'enfant (environ 15 par nouveau-né) permettant, pour la première fois, une estimation précise de l'exposition à ces substances peu persistantes.
La santé respiratoire est caractérisée par des questionnaires standardisés et par une mesure objective de la fonction ventilatoire dès l'âge de deux mois (mesures non invasives chez le nouveau-né en sommeil naturel). Les paramètres immunologiques considérés incluent une quantification fine des sous-types de leucocytes, ainsi que des tests fonctionnels (concernant l'expression de cytokines) sur ces cellules, à partir de sang du cordon et de sang maternel. La croissance foetale est estimée par des mesures échographiques ; après la naissance, des mesures répétées de taille et poids (renseignant sur la composition corporelle, et notamment la teneur en graisse de l'organisme) sont réalisées jusqu'à l'âge d'un an.

Deux ans après le début du projet, le travail réalisé a principalement consisté à finir le recrutement de la cohorte, suivre les enfants, réaliser les premiers dosages immunologiques et mesures de la fonction respiratoire, à nettoyer les données, complexes et particulièrement originales relatives à la fonction ventilatoire du nouveau-né, à modéliser la croissance prénatale des foetus suivie par échographie, et à valider l'approche de caractérisation des expositions s'appuyant sur le mélange de prélèvements urinaires répétés réalisés chez chaque femme enceinte. Le recrutement et le suivi de la cohorte sont particulièrement lourds et ont nécessité des autorisations éthiques qui nous ont été accordées avec du retard, ce qui risque d'allonger la durée totale du projet, mais ne remet pas en cause sa faisabilité, étant donné ces premiers traitements et résultats descriptifs très encourageants.

Les données recueillies dans le cadre de ce projet permettront de caractériser l'effet sanitaire des phénols sur d'autres composantes de la santé des enfants, tels que leur neurodéveloppement. Nous avons aussi le projet d'étudier les interactions entre ces expositions, la santé de l'enfant et le microbiote intestinal de l'enfant, qui est caractérisé dans le cadre du suivi postnatal des enfants de la cohorte Sépages (financement ANR obtenu en 2017).

Une communication orale démontrant la validité et l'efficacité de notre approche s'appuyant sur des prélèvements urinaires répétés et poolées pour caractériser l'exposition de la femme enceinte a été faite lors du congrès de la société internationale d'épidémiologie environnementale, ainsi qu’une communication dans un séminaire à l’étranger, auprès d’une équipe intéressée par notre protocole unique de caractérisation des expositions s’appuyant sur des prélèvements urinaires répétés.

Les phénols constituent une famille de perturbateurs endocriniens, incluant les bisphénols et les parabènes, dont l'exposition est très fréquente en population générale, et pour lesquels l'expérimentation animale suggère des impacts sanitaires. Les troubles de la fonction respiratoire et le surpoids représentent des événements de santé faisant peser un fardeau sanitaire et économique majeur sur nos populations. L'expérimentation animale suggère que l'exposition précoce (pré- ou périnatale) à des perturbateurs endocriniens de la famille des phénols (incluant le bisphenol A) pourrait contribuer à la survenue de ces troubles et agir comme modulateurs du métabolisme et du système immunitaire. Les études réalisées jusqu'ici chez l'humain sur ce sujet se sont appuyées sur une approche transversale (ne permettant pas de considérer toutes les fenêtres d'exposition toxicologiquement pertinentes) ou, pour les quelques études qui se sont appuyées sur une approche longitudinale, ont eu recours à un très faible nombre d'échantillons urinaires pour doser des biomarqueurs d'exposition aux phénols ; ce dernier point constitue une limite importante étant donnée la forte variabilité temporelle de phénols non persistants dans l'organisme tels que le bisphénol A.

Notre projet vise à caractériser l'effet de l'exposition aux phénols (incluant le bisphénol A et certains de ses substituts possibles) durant le développement sur la croissance des fœtus, enfants, et leur santé respiratoire. Le rôle possible des paramètres immunologiques comme médiateurs d'un effet éventuel des phénols sur la santé respiratoire sera étudié.

Le projet s'appuie sur la plate-forme de recherche en santé environnementale SEPAGES, une cohorte couple-enfant déjà financée, dans laquelle les femmes enceintes sont recrutées durant le premier trimestre de la grossesse et suivies avec leur enfant (n=500) pendant au moins deux ans. Une biothèque certifiée est adossée à la cohorte. L'exposition aux phénols sera estimée à partir d'une nouvelle approche s'appuyant sur le recueil d'un grand nombre d'échantillons urinaires par sujet durant la grossesse (environ 60 par femme) et la première année de vie de l'enfant (environ 15 par nouveau-né) permettant, pour la première fois, une estimation précise de l'exposition.
La santé respiratoire sera caractérisée par des questionnaires standardisés et par une mesure objective de la fonction ventilatoire dès l'âge de deux mois (mesures non invasives chez le nouveau-né en sommeil naturel). Les paramètres immunologiques considérés incluent une quantification fine des sous-types de leucocytes, ainsi que des tests fonctionnels (concernant l'expression de cytokines) sur ces cellules, à partir de sang du cordon et de sang maternel. La croissance fœtale sera estimée par des mesures échographiques ; après la naissance, des mesures répétées de taille, poids et impédance (renseignant sur la composition corporelle, et notamment la teneur en graisse de l'organisme) seront réalisées jusqu'à l'âge de deux ans.
La faisabilité du projet est très bonne car SEPAGES, la plate-forme de recherche sur laquelle le projet s'appuiera, est déjà financée et a été testée avec succès dans une étude pilote. Le financement demandé à l'ANR concerne principalement les dosages de phénols, les tests immunologiques et les analyses épidémiologiques.

En conclusion, les principales forces du projet sont l'approche longitudinale, le recueil d'échantillons biologiques répétés pour estimer finement les expositions durant et après la grossesse, sur la caractérisation de la santé respiratoire par des mesures objectives précoces lors d'examens cliniques standardisés, et sur l'étude de mécanismes intermédiaires immunologiques. Ce projet devrait apporter un niveau de preuve élevé concernant l'impact de l'exposition précoce à des perturbateurs endocriniens dont l'exposition est très fréquente dans notre pays, sur des troubles de santé faisant peser un lourd fardeau sur la santé publique.