Dynamique des étapes précoces de l'infection de l'hôte mammifère par les trypanosomes africains – ENTRYPA

La trypanosomose humaine africaine, ou maladie du sommeil, est une maladie tropicale négligée provoquée par le protiste flagellé Trypanosoma brucei. Le Nagana est une maladie similaire des bovins causée par des espèces de trypanosomes très proches. L'injection de ces parasites extra-cellulaires par la piqûre de la mouche tsé-tsé induit une réponse inflammatoire locale au niveau du derme. Les trypanosomes transitent apparemment d’abord dans le système lymphatique, avant d'envahir la circulation sanguine où ils prolifèrent et provoquent les symptômes typiques de la maladie. Cependant, très peu de détails sont aujourd’hui connus sur les étapes précoces de l'infection, en particulier les mécanismes de différenciation, de prolifération et de passage des parasites dans la circulation sanguine. Le premier objectif de ce projet est de caractériser les étapes précoces du développement de T. brucei fluorescents dans le derme de la souris, après injection par piqûre infectante de mouche tsé-tsé, en utilisant des technologies d'imagerie intra-vitales récentes. Une attention particulière sera accordée à la motilité des parasites, à leur prolifération, à leurs modifications morphologiques ainsi qu’à leurs interactions avec les cellules de l’hôte. Le second objectif est d'établir l'importance du flagelle du trypanosome, récemment proposé comme un facteur clé de la virulence du parasite, au cours de ces étapes précoces de l’infection. Une exploration fonctionnelle sera effectuée en utilisant différentes souches de parasites mutants conditionnels afin de découvrir (1) le rôle de la motilité dans la migration vers des tissus spécifiques et / ou dans l'évitement des cellules phagocytaires en réprimant l’expression de protéines du moteur dynéine de l’axonème flagellaire (LC1), et (2) l’importance des fonctions sensorielles du flagelle dans la détection spatio-temporelle de l'environnement du parasite en ciblant deux types de protéines candidates. La première cible est un groupe de canaux aquaporines (AQP1-3) enrichies dans la membrane du flagelle et de sa poche, et potentiellement impliqués dans la détection de petits solutés non chargés tel que le glycérol dans l’environnement. La seconde est une protéine de fonction inconnue nommée FLAM8, concentrée à l’extrémité distale du flagelle. Au total, ces études déboucheront sur la première observation intégrée des étapes précoces de l'infection des trypanosomes et seront déterminantes pour améliorer le diagnostic précoce et le traitement de cette maladie qui est toujours mortelle en l'absence de traitement.