DS0401 - Une nouvelle représentation du vivant

Du développement cardiaque à la régénération du coeur – HeartCaRe

Résumé de soumission

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans les pays industrialisés (33% aux USA en 2008 et 29% en France). Les pathologies cardiaques caractérisées par une destruction des cardiomyocytes associée à une altération de la fonction cardiaque conduisent in fine à une insuffisance cardiaque chronique. Les traitements conventionnels ne pallient pas le déficit en cardiomyocytes et le pronostic vital de l’insuffisance cardiaque reste encore insuffisant. Ainsi, le remplacement des myocytes détruits lors de la pathologie constitue la cible principale de la recherche médicale régénérative. La découverte dans le cœur adulte des capacités prolifératives des cardiomyocytes ainsi que l’existence de progéniteurs résiduels ont permis de réorienter les thérapies régénératrices vers deux stratégies thérapeutiques: d’une part l’activation de la prolifération des myocytes adultes et d’autres part la stimulation des cellules souches endogènes. De récentes études montrant que les capacités régénératives du cœur de mammifère nouveau-né sont perdues rapidement après la naissance soutiennent fortement l’hypothèse qu’une compréhension détaillée des mécanismes régulant le développement du cœur offre de réelles opportunités thérapeutiques pour les stratégies régénératives.
Afin de contribuer aux deux alternatives thérapeutiques, le projet HeartCaRe a pour but d’identifier les mécanismes développementaux contrôlant la prolifération des cardiomyocytes et le destin des progéniteurs cardiaques permettant ainsi à l’identification de cibles thérapeutiques visant la régénération du cœur.
Notre premier objectif est d’identifier de nouveaux régulateurs de la prolifération des cardiomyocytes fœtaux et adultes. Nous avons récemment découvert le rôle de la voie de signalisation du facteur de croissance fibroblastique FGF10 dans la régulation de la prolifération des cardiomyocytes fœtaux et adultes. Nous nous intéresserons donc plus particulièrement à la voie de signalisation de FGF10 comme cible thérapeutique potentielle visant l’activation de la prolifération des cardiomyocytes adultes. Parallèlement, une étude transcriptomique, étudiera les programmes prolifératifs régionaux dans le cœur fœtal.
La deuxième partie du projet étudiera les mécanismes moléculaires impliqués dans le maintien et la différenciation des cellules progénitrices. Etant donnée la similarité des signatures transcriptionnelles des cellules souches résiduelles et des progéniteurs cardiaques embryonnaires, nous avons posé l’hypothèse que les mécanismes moléculaires contrôlant le destin des progéniteurs cardiaques embryonnaires étaient également impliqués dans le maintien des cellules souches aux stades fœtaux et dans le cœur adulte, en condition normale et pathologique. Nous étudierons en particulier le rôle du facteur de transcription HES1 que nous avons identifié comme nouveau régulateur des progéniteurs cardiaques embryonnaires. Par ailleurs, l’importance des signaux oscillatoires AMPc, en amont d’HES1, dans la régulation du destin des cellules progénitrices cardiaques sera étudiée au cours du développement et en conditions pathologiques.
Ainsi en combinant des approches moléculaire, génétique, développementale, physiologique, aux résultats préliminaires prometteurs, le projet HeartCaRe va accroître nos connaissances du développement du cœur et contribuera à une meilleure compréhension des mécanismes contrôlant la prolifération des cardiomyocytes et le destin des cellules progénitrices, deux processus ayant un impact direct sur la réparation du cœur. En effet, la stimulation des cellules souches cardiaques endogènes et l’activation de la prolifération des cardiomyocytes adultes représentent les approches thérapeutiques régénératives les plus prometteuses de ces prochaines années. Ainsi comprendre comment ces deux processus sont régulés est d’une importance cruciale pour la médecine régénérative et participera incontestablement aux thérapies réparatrices cardiaques futures.

Coordinateur du projet

CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE DELEGATION PROVENCE ET CORSE INSTITUT DE BIOLOGIE DU DEVELOPPEMENT DE MARSEILLE (Laboratoire public)

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Partenaire

CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE DELEGATION PROVENCE ET CORSE INSTITUT DE BIOLOGIE DU DEVELOPPEMENT DE MARSEILLE
Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle UMR S910

Aide de l'ANR 91 580 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2014 - 36 Mois

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