DS0401 - Une nouvelle représentation du vivant

Altérations génétiques, développementales et du micro-environnement dans les atteintes surrénalienne et osseuse du complexe de Carney – DevMiCar

Résumé de soumission

Le complexe de Carney (CNC) est une maladie génétique rare responsable notamment de tumeurs osseuses (ostéochondromyxome, OCM) et de lésions hypersécrétantes de la corticosurrénale (hyperplasie nodulaire pigmentée de la corticosurrénale, PPNAD) à l'origine d'un syndrome de Cushing ACTH-indépendant (hypercortisolisme). Le principal gène muté dans le CNC est PRKAR1A qui code la sous-unité régulatrice R1a de la PKA. Notre consortium a recruté la plus grande cohorte mondiale de patients souffrant de CNC et développé des modèles murins comportant une haploinsuffisance générale (Prkar1a+/-) ou une ablation de R1a limitée à la corticosurrénale (AdKO). Ceci nous a permis de démontrer que R1a agissait comme suppresseur de tumeur et que son inactivation conduisait à une expansion et parfois à une reprogrammation de cellules foetales pluripotentes au sein du tissu adulte. Ces découvertes nous permettent de considérer le CNC comme une pathologie des cellules souches/progénitrices. Ce projet a pour but de 1) démontrer l'origine progénitrice des lésions osseuses et surrénaliennes grâce à des études de lignage cellulaire chez la souris 2) évaluer la contribution des sous-unités catalytiques de la PKA et le rôle du microenvironnement dans cette pathogenèse 3) identifier de nouveaux mécanismes pathogéniques grâce à des souris (knock-in) exprimant des mutants tronqués de R1a associés à des formes sévères de la maladie et grâce au séquençage haut débit du génome de patients sans mutation identifiée dans les gènes du CNC. Ce projet apportera une nouvelle vision de la biologie des cellules souches/progénitrices de la glande surrénale et de l'os et fournira une compréhension en profondeur des pathologies liées à un déséquilibre de la signalisation PKA. Enfin, ces connaissances pourraient conduire à l'identification de cibles moléculaires thérapeutiques pour les patients atteints de tumeurs osseuses et endocrines.

Coordinateur du projet

CNRS-Génétique, Reproduction & Développement (GReD) (Laboratoire public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

institut national de la santé et de la recherche médicale
SEGEN/DEB & HDB, NICHD
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE
CNRS-Génétique, Reproduction & Développement (GReD)

Aide de l'ANR 580 000 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2014 - 48 Mois

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