DS0401 - Une nouvelle représentation du vivant

Prévention et résolution des chromosomes dicentriques – DICENs

Prévention et résolution des chromosomes dicentriques

Les chromosomes dicentriques sont des structures anormales produites par des événements de réparation erronée de l'ADN. Au cours de la mitose, ils cassent lorsque les centromères liés sont tirés vers les pôles opposés du fuseau. Les extrémités générées peuvent créer d'autres réarrangements. Les conséquences de ces évènements dans l'évolution du caryotype et dans les variations du nombre de copies de gènes sont bien établies, mais les mécanismes sous-jacents restent en grande partie inexplorés.

L'objectif global de ce projet est d'accroître nos connaissances sur la façon dont une cellule évite et traite les chromosomes dicentriques.

Plus précisément, nous explorerons les déterminants de la formation des dicentriques dans des cellules cyclantes et quiescentes, ainsi que l’impact de l'organisation nucléaire et de stress endogènes ou exogènes (dont les cassures double-brin). Nous examinerons également comment des mécanismes spécifiques empêchent la fusion des télomères en inhibant localement la voie de réparation des cassures double-brin du NHEJ. Nous déterminerons le rôle exact de la cytokinèse dans la cassure des dicentriques, si une nucléase est directement impliquée et quels mécanismes expliquent la rupture à des points chauds spécifiques (en particulier aux fusions de télomères).<br />Ce projet apportera de nouvelles connaissances fondamentales sur la façon dont une cellule eucaryote évite les dicentriques et les résout lorsqu'ils se produisent. Il permettra de mieux comprendre comment les génomes se maintiennent et évoluent. Ces nouvelles connaissances seront directement pertinentes dans les domaines de l'oncologie, du vieillissement et de la radiobiologie où les dicentriques contribuent de manière importante à des états pathologiques.

Par des approches synergiques de génétique moléculaire et de biologie cellulaire avancées offertes par le système levure, nous pouvons détecter avec une très grande sensibilité la formation des dicentriques et observer leur cassure dans des cellules progressant en mitose de manière synchrone. Notre objectif est d’identifier et de disséquer les voies qui empêchent la formation des dicentriques et de déterminer comment les dicentriques cassent en mitose.

En cours (confidentiel)

En cours

Lopez V., Barinova N., Onishi M., Pobiega S., Pringle J., Dubrana K. and S. Marcand* (2015) Cytokinesis breaks dicentric chromosomes preferentially at pericentromeric regions and telomere fusions. Genes & Development 29:322-336.

Les chromosomes dicentriques sont des structures anormales particulièrement compromettantes pour la stabilité du génome. Les dicentriques sont les produits d'événements de réparation erronée de l'ADN (par exemple, une fusion accidentelle des télomères, une translocation induite par des cassures double-brin). Au cours de la mitose, ils forment des ponts anaphasique qui rompent par un mécanisme encore inconnu lorsque les deux centromères liés sont tirés vers les pôles opposés du fuseau. Les extrémités nouvellement générées provoquent la mort des cellules ou fusionnent, créant ainsi d'autres réarrangements. Les conséquences de ces évènements dans l'évolution du caryotype et dans les variations du nombre de copies de gènes sont bien établies, mais les mécanismes sous-jacents restent en grande partie inexplorés.
L'objectif global de ce projet est d'accroître nos connaissances sur la façon dont une cellule évite et traite les chromosomes dicentriques. Par des approches synergique de génétique moléculaire et de biologie cellulaire avancées offertes par le système levure, nous pouvons détecter avec une très grande sensibilité la formation des dicentriques et observer leur cassure dans des cellules progressant en mitose de manière synchrone. Notre objectif est d’identifier et de disséquer les voies qui empêchent la formation des dicentriques et de déterminer comment les dicentriques cassent en mitose.
Plus précisément, nous explorerons les déterminants de la formation des dicentriques dans des cellules cyclantes et quiescentes, ainsi que l’impact de l'organisation nucléaire et de stress endogènes ou exogènes (dont les cassures double-brin). Nous examinerons également comment des mécanismes spécifiques empêchent la fusion des télomères en inhibant localement la voie de réparation des cassures double-brin du NHEJ. Nous déterminerons le rôle exact de la cytokinèse dans la cassure des dicentriques, si une nucléase est directement impliquée et quels mécanismes expliquent la rupture à des points chauds spécifiques (en particulier aux fusions de télomères).
Ce projet apportera de nouvelles connaissances fondamentales sur la façon dont une cellule eucaryote évite les dicentriques et les résout lorsqu'ils se produisent. Il permettra de mieux comprendre comment les génomes se maintiennent et évoluent. Ces nouvelles connaissances seront directement pertinentes dans les domaines de l'oncologie, du vieillissement et de la radiobiologie où les dicentriques contribuent de manière importante à des états pathologiques.

Coordination du projet

Stéphane MARCAND (Laboratoire Télomères et Réparation du Chromosome)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CEA Laboratoire Télomères et Réparation du Chromosome
CEA Laboratoire Instablité du genome et Organisation Nucléaire
CNRS-UMR 7590 Institut de Minéralogie, de Physique des Matériaux et de Cosmochimie
IC-CNRS-UMR3664 Institut Curie / CNRS UMR3664 Dynamique du Noyau

Aide de l'ANR 466 976 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2014 - 42 Mois

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