Vers le contrôle de la chiralité axiale des biaryles en l'absence de métaux de transition – ChirNoCat

Les objectifs scientifiques de la présente proposition seront abordés selon un programme scientifique organisé en 2 objectifs principaux, subdivisé en différentes actions, qui représentent les jalons, les livrables et les tâches de travail. Le premier objectif se concentre sur la synthèse atropoénantiosélective de biaryls à l'aide d'un environnement chiral. Le couplage ARYNE entre des aryllithiums ou des hétéroaryllithiums originaux et des arynes appropriés sera étudié en présence de ligands chiraux de coordination au lithium. L'atroposélection s'appuiera sur la formation d'un complexe lithium-ligand chélate en tant que carbonucléophile chiral. Dans ce contexte, nous examinerons l'utilisation de ligands chiraux neutres, ainsi que l'association d'espèces lithiées avec des aminoalcoxydes chiraux ou des espèces analogues dans une approche de type «Ionic Chiral Environment (ICE)». L'environnement chiral du partenaire nucléophile pourra assurer le transfert de chiralité pendant l'étape de couplage. Le choix judicieux du ligand permettra d'ajuster efficacement le rapport Nucléophilie/Basicité (B/N) de l'agrégat formé. L'influence des additifs comme les sels de Li sur ce rapport sera étudiée. Pour ces études et la compréhension de la nature de l'environnement chiral, les études mécanistiques seront une partie cruciale du projet global et seront menées dans le deuxième objectif, axé sur des études par résonance magnétique multinucléaire, soutenues par des calculs théoriques de la fonctionnelle de la densité. La stabilité configurationnelle et les états d'agrégation des espèces lithiées chirales mixtes seront intensément étudiés afin d'obtenir ultérieurement des relations structure-réactivité. Des informations très utiles seront ainsi accessibles pour la conception de systèmes de couplage efficaces et le contrôle de la stéréosélectivité.
Un objectif additionnel éventuel sera ensuite l'application de la nouvelle méthodologie à des procédés d'intérêt industriel.

Des systèmes aromatiques et hétéroaromatiques ont été étudiés. Afin de transposer le couplage ARYNE vers une version atropo-énantiosélective, d’importants verrous doivent être levés. En particulier, pour une association efficace du ligand chiral au(x) métal(aux), la mise au point de conditions réactionnelles dans un solvant non-coordinant est un préliminaire crucial.
Dans ce but, des pronucléophiles variés, diversement substitués pour stabiliser l'espèce métalée, et différentes sources d'arynes ont été conçus et préparés efficacement. Les paramètres réactionnels (solvant, alkylmétal, métalation vs échange halogène-métal, température, design et température d’ajout du précurseur d’aryne…) ont été étudiés. De très bons résultats ont été obtenus dans le toluène comme solvant non-coordinant, un fait très encourageant pour la mise au point du couplage en présence de ligands chiraux. La nature du groupe partant des précurseurs d'arynes affecte comme prévu la vitesse de la réaction, ce qui représente un paramètre intéressant à moduler. Quelques familles de ligands ont été évaluées, et un 1er résultat encourageant a pu être obtenu en version énantiosélective, avec 11% d'excès énantiomérique.
Parallèlement, une étude sur différents hétérocycles a été réalisée afin de relier leur nature électronique et leur réactivité dans le couplage. Les solvants et l’addition de ligand ont pu être optimisées pour conduire aux produits de couplage hétéroaryle-aryne attendus. Ainsi, l'emploi du toluène a pu être mis en œuvre avec succès à condition que des ligands soient ajoutés au milieu. Une large gamme de ligands a été testée (azotés, oxygénés, soufrés ou mixtes). Les ligands polyoxygénés ont donné les meilleurs résultats ; le couplage ARYNE est alors réalisé avec de bons rendements (50 à 75% isolés). La combinaison toluène/ligand a, de plus, permis l'accès à des arylpyridines, impossible dans des conditions usuelles (THF, pas de ligand ajouté).

Etant donnés les résultats préliminaires encourageants obtenus avec un ligand chiral, nos travaux à venir vont se concentrer, d'une part, sur le criblage de divers ligands chiraux et, d'autre part, sur l'étude d'agrégats entre les ligands les plus prometteurs et les intermédiaires lithiés impliqués dans la réaction de couplage. Des études par RMN ainsi que des calculs théoriques devraient nous permettre d'éclaircir le mécanisme de stéréoinduction. Puis la structure des ligands chiraux sera ajustée afin d'optimiser à la fois la réactivité et la stéréosélectivité, en fonction de la structure et de la nature électronique des partenaires de couplage. In fine, nous espérons pouvoir fournir une boîte-à-outils de ligands chiraux efficaces pour le couplage ARYNE atropo-énantiosélectif entre divers partenaires aromatiques et/ou hétéroaromatiques ; et enfin, d'appliquer cette méthode à des cibles d'intérêt industriel et académique.

1. Leroux, F. R.; Panossian, A.; Augros, D., Control of axial chirality in absence of transition metals based on arynes. Comptes Rendus Chimie 2017, 20 (6), 682-692.
2. Augros, D.; Yalcouye, B.; Choppin, S.; Chesse, M.; Panossian, A.; Leroux, F. R., Transition-Metal-Free Synthesis of a Known Intermediate in the Formal Synthesis of (-)-Steganacin. European Journal of Organic Chemistry 2017, (3), 497-503.
3. Yalcouye, B.; Berthelot-Brehier, A.; Augros, D.; Panossian, A.; Choppin, S.; Chesse, M.; Colobert, F.; Leroux, F. R., Access to Atropisomerically Enriched Biaryls by the Coupling of Aryllithiums with Arynes under Control by Homochiral Oxazolines. European Journal of Organic Chemistry 2016, (4), 725-732.
4. Augros, D.; Yalcouye, B.; Berthelot-Brehier, A.; Chesse, M.; Choppin, S.; Panossian, A.; Leroux, F. R., Atropo-diastereoselective coupling of aryllithiums and arynes - variations around the chiral auxiliary. Tetrahedron 2016, 72 (34), 5208-5220.
5. Saied, T.; Demangeat, C.; Panossian, A.; Leroux, F. R.; Fort, Y.; Comoy, C., Transition-Metal-Free Heterobiaryl Synthesis via Aryne Coupling. European Journal of Organic Chemistry 2019.
6. Demangeat, C.; Saied, T.; Ramozzi, R.; Ingrosso, F.; Ruiz-Lopez, M.; Panossian, A.; Leroux, F. R.; Fort, Y.; Comoy, C., Transition-Metal-Free Approach for the Direct Arylation of Thiophene: Experimental and Theoretical Investigations towards the (Het)-Aryne Route. European Journal of Organic Chemistry 2019, (2-3), 547-556.

Les composés biaryliques à chiralité axiale sont particulièrement importants car ces motifs structuraux sont fréquemment présents dans de nombreux produits naturels, pharmaceutiques et agrochimiques, mais aussi au sein d’intéressants ligands pour la catalyse et organocatalyse asymétriques, ou encore dans le domaine des sciences des matériaux.

Bien que différentes voies d’accès aient été rapportées pour le couplage aryle-aryle asymétrique, la préparation stéréosélective de biaryles reste toujours un important défi, notamment celle de biaryles stériquement encombrés. Par ailleurs, peu de méthodes ont été décrites concernant l’obtention de composés à fonctionnalité variée. Celles-ci nécessitent généralement l’utilisation de produits de départ ou de ligands chiraux très onéreux. De plus, la synthèse divergente des deux atropoisomères reste difficile. L’accès à des cibles de structure complexe ainsi que la synthèse de composés de type aryl-hétéroaryl, dont la préparation est peu étudiée, restent également un enjeu synthétique réel.? Une méthode sûre, générale, facilement applicable et qui réponde à toutes ces demandes reste encore, à ce jour, à découvrir. Par ailleurs, la contamination des produits pharmaceutiques par des métaux de transition toxiques et coûteux est aussi un problème majeur. Or de nombreuses procédures pour la préparation de composés biaryliques s’appuient sur l’utilisation de métaux de transition; cet aspect doit donc être pris en compte afin d’envisager une application industrielle viable d'un nouveau procédé.

Considérant que l’utilisation d’organométalliques polaires de type lithiens répond parfaitement aux normes imposées à l'industrie pharmaceutique, le principal objectif de ChirNoCat est donc de développer de nouvelles méthodologies de contrôle de la chiralité axiale du motif biarylique, dans le cadre de la chimie organométallique polaire et donc en l’absence de métaux de transition. Pour cela, nous étudierons la version énantiosélective d’un nouveau type de couplage aryle-aryle : le couplage ARYNE, en utilisant des précurseurs ou auxiliaires chiraux peu onéreux, ou facilement synthétisables sans l’intervention de métaux de transition. Le but ultime est d’obtenir chacun des atropoisomères souhaités à partir d’un seul précurseur chiral.

La chiralité sera alors introduite par le biais de ligands et/ou chélatants chiraux utilisés lors de l’étape de couplage elle-même (approche atropo-énantiosélective). Nous comptons, dans ce cadre, employer des ligands chiraux multidentates, soit neutres, soit chargés, en tant que complexants et stabilisants du métal. Cette seconde approche (ligands chargés), appelée « Environnement Chiral Ionique (ECI) », est inédite dans le cas de telles espèces (hétéro)arylmétalliques. Afin d'ajuster leur réactivité lors du couplage ARYNE, nous souhaitons développer une approche combinée "Réactivité expérimentale/Investigation par RMN (et DFT)" pour l'étude des agrégats organométalliques polaires utilisés.

Enfin, nous examinerons l'utilisation de polycycles hétéroaromatiques originaux en tant que partenaires de couplage, dans le but d'obtenir des structures de type aryle–hétéroaryle, pour lesquelles les voies d'accès restent à ce jour extrêmement limitées.