Décrypter et de modifier les mécanismes épigénétiques du développement des cellules souches – EPIGENEREG

L'un des défis non résolus à la fois, de la biologie synthétique et de la biologie des systèmes est la prédiction des niveaux d'expression génétique à partir des interactions moléculaires de certaines molécules régulatrices avec le génome. Actuellement, des expériences de séquençage à haut débit permettent de générer de grands ensembles de données pour récupérer les séquences d’ADN occupées par des facteurs de transcription (TF) et d'autres protéines chromosomiques à travers tout le génome, ainsi que les cartes de la méthylation de l'ADN, de l’incorporation des variantes et des modifications d'histone. En raison de la grande complexité combinatoire des états possibles de la chromatine, une détermination expérimentale des cartes du génome à l'échelle de tous les ensembles possibles de paramètres épigénétiques n'est pas possible. Ainsi, des analyses quantitatives sont nécessaires pour relier les événements de liaison moléculaires aux états épigénétiques ayant été déterminés à partir d'un nombre limité de paramètres clés. Dans le projet proposé ici, nous avons décidé de développer un tel cadre théorique, pour prédire les changements dans l'épigénome causés par certains facteurs de transcription et par des réarrangements de nucléosomes. Nous procéderons à partir d'un ensemble connu de marques épigénétiques qui définissent un état donné de la cellule. Nous utiliserons les données de séquençage à haut débit pour des cellules souches embryonnaires de souris et leurs descendantes. Pour valider les modèles, nous allons étudier les effets de nouveaux modulateurs épigénétiques dans ce même système. La description quantitative résultante permettra de connecter des événements de liaison moléculaires avec des changements d'états épigénétiques au niveau des éléments de génomique fonctionnelle, et ce, au cours de la différenciation des cellules souches. Le cadre développé ici aura des implications dans l’ensemble pour l’évaluation des effets de certaines drogues in silico, et la reconstruction expérimentale de nouveaux modules cis-régulateurs synthétiques.