Modélisation Multi-échelle des Machines bioMoléculaires – M4

Afin de pousser les limites des approches de modélisation actuelles, la stratégie la plus prometteuse est de tirer parti des modèles proposés avec succès et d'améliorer leurs capacités. En ce qui concerne les assemblages biomoléculaires de grande taille, les modèles basés sur la description d'un site par residue fournissent un bon compromis de précision et d'efficacité de calcul. Cependant, indépendamment de la résolution du modèle CG initial, des sources d'informations diverses peuvent être exploitées pour améliorer la précision de la simulation. En exploitant la nature hiérarchique des systèmes biologiques, on peut utiliser des simulations atomistiques détaillées de leurs sous-unités soit pour améliorer la qualité des potentiels, soit pour valider les résultats a posteriori. De même, une grande variété de résultats expérimentaux structurels et biophysiques peuvent être utilisés pour instruire et / ou guider des simulations moléculaires. Dans ce contexte, l'inférence bayésienne fournit un cadre statistique puissant et rigoureux pour traiter les données expérimentales et leurs incertitudes associées. L'explosion du séquençage génomique fournit indirectement un ingrédient supplémentaire pour étendre les capacités de la modélisation moléculaire. Les couplages co-évolutifs peuvent être utilisés pour prédire quels résidus sont en contact dans la structure native des protéines à la fois au niveau intra et intermoleculaire. Une caractéristique particulièrement prometteuse de cette approche est la possibilité d'étudier la dynamique des protéines car les couplages co-évolutifs comprennent des informations structurelles sur toutes les conformations fonctionnellement pertinentes. La combinaison de toutes ces informations en un cadre de simulation approprié est l'étape cruciale pour étendre les stratégies intégratives au-delà de la détermination canonique de la structure statique et vers la caractérisation des processus dynamiques en fonction du fonctionnement cellulaire.

Dans cette première période, notre travail a principalement porté sur l'étude de la fonction des chaperons moléculaires Hsp70 en combinant plusieurs approches théoriques / informatiques.

1) Modélisation de l'interaction Hsp70 / Hsp40 par simulation moléculaire multi-échelle et analyse co-évolutionnaire de séquences.
Collaboration avec A. Jost-Lopez and G. Hummer (Max Planck Institute for Biophysics, Frankfurt, Germany) and P. De Los Rios (EPFL, Lausanne, Switzerland)

2) Efficacité thermodynamique des chaperons Hsp70 en tant que machines moléculaires à déplier. Collaboration avec R. Kellner and B. Schuler (University of Zurich, Switzerland), S. Assenza (ETH Zurich, Switzerland) and A. Sassi, P. De Los Rios (EPFL, Lausanne, Switzerland)

3) Evolution du réseau de cochaperone conduisant la désagrégation des protéines induites par Hsp70. Collaboration avec: N. Nillegoda, B.Bukau, A. Stank, R. Wade (U. Heidelberg and German Cancer Research Center, Germany) P. De Los Rios (EPFL Lausanne, Switzerland)

Outre le développement méthodologique, l'un des principaux objectifs de la recherche proposée est de fournir une contribution substantielle dans la caractérisation du fonctionnement des systèmes biomoléculaires qui sont très pertinents pour la santé humaine et les maladies, comme les chaperons moléculaires et les GPCR. Dans une perspective plus générale, il faut noter que, bien que les simulations moléculaires jouent un rôle de plus en plus important dans les sciences biologiques, le défi présenté par la complexité de la cellule dans laquelle fonctionnent les biomolécules reste formidable. À l'heure actuelle, la biologie des systèmes vise à décrire les observations phénoménologiques au niveau cellulaire avec des modèles physiques simplifiés, tandis que la modélisation moléculaire précise est principalement limitée à une seule vue protéique. Au cours des prochaines années, un effort important est nécessaire pour repousser les limites de la modélisation moléculaire afin de combler cette lacune.
En effet, bien que la biologie des systèmes ait considérablement élargi notre compréhension des processus cellulaires avec un énorme impact potentiel dans la conception de médicaments, le plein potentiel de cette approche sera complètement déclenché en introduisant uniquement des modèles physiques qui tiennent compte de la base moléculaire des processus cellulaires. Le but de la recherche proposée est de faire une étape initiale et significative vers cet objectif ultime en poussant les capacités actuelles de modélisation moléculaire au-delà d'une vue à une seule protéine pour le fonctionnement des machine biomoléculaire complexes.

N. Nillegoda, A. Stank, D. Malinverni, N. Alberts , A. Szlachcic , A. Barducci, P. De Los Rios , R. Wade, B. Bukau.
Evolution of an intricate J-protein network driving protein disaggregation by the Hsp70 chaperone machinery.
eLife, under review

D. Malinverni, A. Jost-Lopez, P. De Los Rios, G. Hummer, A. Barducci
Modeling Hsp70/Hsp40 interaction by multi-scale molecular simulations and co-evolutionary sequence analysis.
bioRxiv 067421, under review on eLife.

F. Palazzesi, M. Salvalaglio, A. Barducci, M. Parrinello
Role of explicit water models in the helix folding/unfolding process.
J Chem Phys, 11 (6), e1004262 (2016)

Les simulations de dynamique moléculaire sont un outil extrêmement précieux pour compléter les techniques expérimentales pour la caractérisation de la structure et de la dinamique des molécules biologiques. Dans les dernières années, la combinaison de techniques avancées de simulation avec les améliorations des ordinateurs a considérablement amélioré les capacités de prévision des simulations de dynamique moléculaire à base de modèles atomistiques et de nos jours il est possible de décrire avec précision la dynamique pertinente des protéines de petite et moyenne taille. Malgré ces améliorations impressionnantes, la contribution des simulations de dynamique moléculaire à notre compréhension du comportement des protéines dans la cellule est encore limitée car les protéines exécutent leurs fonctions en tant que «machines biomoléculaires» en formant des interactions transitoires ou stables avec d'autres biomolécules. À ce stade, une stratégie viable pour relever ce défi formidable mais urgent est de mettre au point des approches computationnelles multi-échelle qui combinent les systèmes avancés de simulation avec une description à la fois atomistique et grosgrain. Le but de ce projet est de développer un protocole de calcul intégrée pour fournir une image réaliste et détaillée du fonctionnement de la protéine dans des conditions physiologiques.
Ce projet mettra l'accent sur la caractérisation de trois systèmes difficiles, mais biologiquement importants: i) les chaperons moléculaires Hsp70, ii) contractiles "tail-like" machines, iii) des régions désordonnées C-terminaux de RCPG. Ces applications seront l'occasion de combiner des simulation atomistique, des stratégies d'échantillonnage de pointe et les données expérimentales fournies par des collaborateurs pour repousser les limites de la modélisation biomoléculaire.