PRTS - Programme de Recherche Translationnelle en Santé

Développement d’un médicament expérimental : un dendrimère phosphoré anti-inflammatoire et immuno-modulateur – TREE-DRUG

Développement d'un médicament pour traiter les maladies inflammatoires chroniques

Il y a nécessité aujourd’hui de proposer de nouveaux médicaments pour traiter plus efficacement les maladies inflammatoires chroniques dont l’incidence et la prévalence augmentent à cause du vieillissement de la population dans les pays développés, avec un coût de plus en plus élevé pour la société.

Répondre à un besoin médical : traiter les maladies inflammatoires chroniques

Nous avons déjà prouvé : <br />1) l’efficacité thérapeutique d’un dendrimère phosphoré (appelé dendrimère ABP) dans des modèles murins de Polyarthrite Rhumatoïde et de Sclérose en Plaques (maladies inflammatoires chroniques d’origine auto-immune), <br />2) l’absence de toxicité générale et d’immuno-toxicité du dendrimère ABP dans un modèle de primate non-humain après des administrations systémiques répétées de la molécule. Ceci a constitué une étape de «dérisquage« du développement de la molécule. <br /> <br />Le projet TREE-DRUG a pour objectif de commencer le développement préclinique réglementaire du dendrimère ABP afin de proposer aux instances réglementaires française et européenne, d’ici 2 ans, un essai clinique de Phase 1 chez l’Homme. <br />

Le développement préclinique réglementaire d’un candidat-médicament nécessite les étapes suivantes :
1) études de cristallisation de la molécule,
2) synthèse d’un lot certifié de la molécule (entre 500 g et 1 kg),
3) études de stabilité (physico-chimique et biologique),
4) études de toxicité réglementaire dans deux espèces, dont une espèce non-rongeur : toxicité aigüe (une administration), toxicité subaigüe (administrations répétées sur un temps court), toxicité chronique (administrations répétées sur un temps long),
5) études préliminaires de biodistribution.

Ces étapes doivent être réalisées en conditions BPL (« Bonnes Pratiques de Laboratoire ») et nécessitent donc d’être, pour la plupart d'entre elles, sous-traitées à des CRO accréditées.

Début de programme

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Les Maladies Inflammatoires Chroniques (MIC) sont des conditions pathologiques résultant d’une réponse inappropriée et incontrôlée du système immunitaire à un stimulus endogène (auto-immunité) ou exogène (environnemental). Parmi les MIC on trouve notamment la Sclérose En Plaques (maladie neurodégénérative la plus répandue chez l’adulte jeune : elle affecte 2 millions de personnes dans le monde, 80000 en France), la Polyarthrite Rhumatoïde (dont la prévalence est comprise entre 0,5 et 1 % dans les pays dits développés) et la Maladie d’Alzheimer dont la prévalence, autour de 1% aujourd’hui, est attendue en forte hausse dans les décennies qui viennent. En outre, les MIC sont souvent caractérisées par un déséquilibre du métabolisme d’oxydo-réduction, conduisant à un stress oxydatif circonscrit à certains tissus ou parfois systémique. Les MIC affectent fortement la qualité de vie des patients atteints, elles sont handicapantes et bien souvent mettent leur vie en danger. En général les traitements sont basés sur l’utilisation en première ligne des anti-inflammatoires non-stéroïdiens pour contrôler l’inflammation. Si ceux-ci ne sont pas suffisants, les patients sont traités par biothérapie, c’est-à-dire l’utilisation de protéines humaines recombinantes. La plupart sont des anticorps monoclonaux ciblant les cytokines inflammatoires circulantes ou leurs récepteurs. Certaines sont des récepteurs solubles qui neutralisent les cytokines circulantes. Malheureusement, toutes ces biothérapies sont chères (environ 20000 € / patient / an sur de très longues durées), elles ne font que suspendre le développement de la maladie, elles présentent de plus des effets secondaires délétères et donc de nombreuses contre-indications. Pour finir, une proportion non-negligeable de patients ne répondent pas aux biothérapies (20% en moyenne en fonction de la maladie). Dans ce contexte, il y a donc un réel besoin de molécules thérapeutiques innovantes ciblant les différents aspects physiopathologiques des MIC.
Le projet TREE-DRUG est basé sur nos travaux antérieurs au cours desquels nous avons découvert que des molécules synthétiques nouvelles, les dendrimères phosphorés, ont des propriétés anti-inflammatoires immuno-modulatrices. Plus récemment, nous avons découvert que ces mêmes molécules ont un effet sur le métabolisme oxydatif. Ces effets s’exercent directement sur la lignée myéloïde (monocytes/macrophages et les cellules qui en dérivent). Les dendrimères sont des molécules polymères non linéaires, arborescentes (« tree-like » molecules) de taille et de structure parfaitement définies. Nous avons notamment déjà montré qu’un dendrimère phosphoré particulier portant des groupements Aza-BisPhosphonates en surface (appelé dendrimère G1-ABP) est capable de stopper l’inflammation et la résorption osseuse dans un modèle murin d’arthrite expérimentale spontanée, modèle reconnu de Polyarthrite Rhumatoïde. Nous avons également la « Preuve de Concept » de l’efficacité du dendrimère G1-ABP dans un modèle murin d’Encéphalomyélite Auto-immune Expérimentale (équivalent de la SEP dans les modèles animaux).
De plus, le dendrimère G1-ABP étant une molécule très innovante, de taille nanométrique, et donc loin des critères habituellement pris en compte dans l’industrie pharmaceutique, nous avons fait très tôt le choix stratégique d’évaluer la toxicité, la tolérance et la sécurité immunologique de la molécule chez la souris et chez le primate non-humain. Les données sont très positives, avec notamment un Index Thérapeutique supérieur à 30.
Nous avons donc tous les arguments scientifiques pour croire en l’avenir du dendrimère G1-ABP en santé humaine, paradigme d’une nouvelle famille de molécules immuno-modulatrices qui pourraient révolutionner le traitement des MIC. L’objectif du projet TREE-DRUG est de répondre aux exigences réglementaires de l’Agence Nationale de la Sécurité du Médicament (ANSM) et d’amener le dendrimère G1-ABP vers un essai clinique de Phase I chez l’Homme.

Coordinateur du projet

Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan - Université Paul Sabatier (Laboratoire public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Centre d'Investigation Clinique Plurithématique et biothérapies - CHU de Toulouse
Laboratoire de Chimie de Coordination
Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan - Université Paul Sabatier

Aide de l'ANR 435 320 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2013 - 30 Mois

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