PRTS - Programme de Recherche Translationnelle en Santé

Télomères courts chez les patients à haut risque cardiovasculaire : simple marqueur ou déterminant majeur du vieillissement artériel accéléré – TELARTA

Résumé de soumission

Il est généralement admis que la longueur des télomères (LT) des leucocytes est associée à l’athérosclérose et au vieillissement accéléré, car cette longueur est un biomarqueur de l’inflammation chronique et du stress oxydant au cours de la vie adulte.
Cependant, nos résultats récents indiquent que la LT est principalement déterminée à la naissance et pendant l’enfance. Etant donné que les télomères courts précèdent la présence d’athérosclérose, notre hypothèse est que la LT n’est pas un simple marqueur mais un déterminant majeur du vieillissement artériel. Ceci peut être expliqué par le fait que la LT exprime la capacité de réplication cellulaire, et que des télomères courts indiquent un potentiel de réparation diminué. Comme la LT des leucocytes (LTL) dépend à la fois de sa taille à la naissance et de l’attrition au cours de la vie, nous proposons donc un modèle qui rend possible l’étude des différents éléments de la dynamique des télomères, en les mesurant sur différents tissus : leucocytes, muscle squelettique, cellules progénitrices endothéliales (EPC) chez des patients avec ou sans athérosclérose.
Notre modèle est basé sur les principes suivants :
- à la naissance, la LT est la même dans les différents types cellulaires
- la LT du muscle (LTM) squelettique reflète essentiellement la LT à la naissance
- la différence LTM-LTL chez l’adulte (env. 1.5 Kbp) reflète l’usure LTL pendant l’enfance et l’adolescence
- la LT des EPC détermine leur capacité proliférative et donc la capacité de réparation vasculaire au cours du vieillissement
L’objectif général de ce projet est d’examiner les liens entre vieillissement artériel, LT mesurée sur plusieurs tissus, ainsi que la différence LTM- LTL.
Objectifs spécifiques :
1 : déterminer la relation entre la LT à la naissance (muscle) et l’attrition au cours de la vie (LTM– LTL) avec des indices du vieillissement artériel.
2 : examiner l’impact de la LT des EPC dans la capacité régénératrice vasculaire et la fonction endothéliale. Cet objectif sera atteint avec deux séries d’expériences :
- Evaluer la relation qu’a la LT des EPC avec les phénotypes cliniques du vieillissement artériel, de l’athérosclérose et de la dysfonction endothéliale.
- Générer in vitro des EPC avec des LT modifiées par le stress oxydant environnant afin d’évaluer leur phénotype concernant l’inflammation et la microvésiculation ; ceci permettra de démontrer le mécanisme qui relie la LT des EPC avec le potentiel athérogène et régénératif de ces cellules.

Notre projet est composé de sept tâches :
T1 : recrutement et prélèvement tissulaire (muscle squelettique, sang) de 170 patients avec athérosclérose clinique et 170 contrôles (chirurgiens et cardiologues des hôpitaux universitaires de Marseille et de Nancy).
T2 : mesure des paramètres du vieillissement artériel chez les 340 sujets. (Pr Bénétos, Gériatrie, CHU de Nancy et Dr Rossi, Médecine Interne, AP-HM).
T3 : caractérisation des EPC précoces et tardives (laboratoire d’hématologie et de biologie vasculaire et UMR_S1076, Marseille, Prs Dignat-George et Sabatier).
T4 : mesure de la LT (muscle squelettique, sang, EPC) sur l’ensemble des sujets (Dr Lacolley UMR_S1116 Nancy en collaboration avec Pr Aviv, University of Medicine of New Jersey).
T5 : caractérisation des marqueurs d’inflammation dans le sang (UMR_S1116 et Dr Siest-Visvikis, UMR_S1122, Nancy).
T6 : analyse de l’impact du raccourcissement des télomères sur la fonction des CEP in vitro (UMR_S1076).
T7 : constitution de la base de données et analyse statistique (UMR_S1116).

Les résultats de ce programme pourraient complètement modifier le concept actuel concernant l’association entre LT et le risque cardiovasculaire. En effet, si notre concept de la détermination précoce de la longueur des télomères est valide, cette longueur pourrait être un déterminant majeur des rythmes du vieillissement artériel à travers la capacité de réparation cellulaire.

Coordinateur du projet

Service de Médecine et de Gériatrie (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Unité Interactions gène-environnement en physiopathologie cardiovasculaire
Laboratoire Endothélium, pathologies vasculaires et cibles thérapeutiques - Team 1: Physiopathologie de l'endothélium
Unité Défaillance cardiovasculaire aiguë et chronique
Laboratoire d'Hématologie et Biologie Vasculaire
Service de Médecine Interne et Gériatrie
Service de Médecine et de Gériatrie

Aide de l'ANR 135 500 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2014 - 36 Mois

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