Régulation du stress par le mésopontin – MECONOS

Nous utilisons un modèle préclinique de stress social répété entrainant l'apparition de plusieurs modifications comportementales caractéristiques de la dépression telles qu'un retrait social et l'anhédonie.
Afin de comprendre l’impact du stress sur les voies dopaminergiques du cerveau, nous combinons des approches virales utilisant des adénovirus associés afin de pouvoir manipuler avec une précision à la fois temporelle et spatiale l’activité du tegmentum. Nous utilisons aussi des traceurs fluorescents afin de visualiser et d’enregistrer spécifiquement les changements d’activité au sein de différents réseaux neuronaux du cerveau. Egalement nous avons utilisé des agonistes, antagonistes et modulateurs sélectifs des récepteurs nicotiniques, et des souris transgéniques pour ces récepteurs, dans l’optique de disséquer leurs contributions dans les dérégulations induites par le stress. Nous avons couplé ces outils à des enregistrements électrophysiologiques in vitro et in vivo, et à des tests comportementaux dans le but d’établir des liens de causalité entre le stress et les adaptations cellulaires qui en résultent.

Nous sommes parvenus à disséquer les relations entre stress et nicotine, et montrer que fumer augmente la sensibilité au stress. Cette vulnérabilité passe par une action spécifique sur les récepteurs nicotiniques de type alpha7. Nous n’avions initialement prévu dans ce projet de ne tester « que » le rôle des récepteurs nicotiniques dans les adaptations induites par le stress sur le système dopaminergique, mais nos travaux nous ont amené à nous intéresser à la comorbidité entre troubles mentaux liés au stress et tabagisme. Dans ce travail, nous démontrons que l'exposition à la nicotine, indépendamment des effets de manque, augmente la sensibilité au stress, un facteur de risque majeur dans les troubles de l'humeur. Ces résultats sont parus dans la revue Molecular Psychiatry.
Une deuxième partie du projet s’est focalisée sur l’étude des réseaux neuronaux activés par le stress. Nous avons mis en évidence le rôle clef du tegmentum dans ces adaptations cellulaires et comportementales en lien avec les altérations touchant le système dopaminergique.

Les troubles psychiatriques ont une forte prévalence dans notre société moderne avec un impact désastreux d'un point de vue socio-économique. Le stress augmente le risque d'apparition de nombreuses pathologies psychiatriques comme la dépression, cette dernière se manifestant entre autre par une aversion sociale prononcée.
Ces dernières années, un nombre croissant de publications ont mis en évidence le rôle clef de la dopamine dans la modulation d'effets aversifs, notamment le stress social. En revanche peu d'études se sont intéressées aux afférences qui régulent finement ces adaptations dopaminergiques et qui pourraient être cibler par une approche thérapeutique. D'un point de vue clinique, la plupart des thérapies actuelles visent à soigner les symptômes plutôt que les dysfonctionnements sous-jacents. Ceci est dû au fait que les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-tendant les troubles psychiatriques demeurent mal connus. Ce projet envisage donc de mieux comprendre les modifications neuronales touchant les afférences excitatrices régulant l'activité dopaminergique. A plus long terme, ces nouvelles connaissance permettront de développer des thérapies plus ciblées et donc mieux adaptées.

Les résultats de cet ANR ont été présentés à des conférences nationales et internationales :
• 2 communications affichées à la Society For Neurosciences à Chicago (2015) et à la Société des Neurosciences Françaises (Montpellier 2015), et
• 4 communications orales au Club Stress (Montpellier, 2015), à l’International Cholinergic Meeting (Marseille, 2016), à la société des Neurosciences Françaises (Bordeaux, 2017) et à la Mediterranean Society for Neurosciences (Malta, 2017).
Une première publication est parue dans la revue Molecular Psychiatry (IF 2016 : 13.2).
Titre : Nicotinic receptors mediate stress-nicotine detrimental interplay via dopamine cells’ activity
Carole Morel 1, Sebastian P. Fernandez 1, Fani Pantouli, Frank J. Meye, Fabio Marti, Stefania Tolu, Sebastien Parnaudeau, Hélène Marie, François Tronche, Uwe Maskos, Milena Moretti, Cecilia Gotti, Ming-Hu Han, Alexis Bailey, Manuel Mameli, Jacques Barik 2 & Philippe Faure2.
1- co-first authors; Dr Fernandez is the postdoc recruited on this ANR.
2- co-last and co-corresponding authors.

Un excès de stress favorise l’apparition de nombreux troubles psychiatriques comme des dépressions majeures et des troubles des comportements sociaux. Ces altérations comportementales, observables chez des souris soumises à des défaites sociales répétées, sont sous-tendues par une transmission mésolimbique dopaminergique (DA) accrue. Ces profonds chargements durables d’activité des neurones à dopamine sont un pré-requis à l'aversion sociale, et sont réversibles par des antidépresseurs administrés de façon chronique. Les neurones DA permettent une fine intégration des informations sensorielles, de la contingence environnementale et des motivations personnelles. Notre objectif principal est d'identifier les afférences des neurones DA qui permettent de modeler leur activité en vue d’une adaptation au stress social. Nous pourrons ainsi établir une base pathophysiologique à de nombreux troubles psychiatriques. Chez l’animal naïf, les projections mixtes du tegmentum latérodorsal (LDTg) modulent la balance DA. Chez l’animal stressé, des résultats préliminaires, utilisant différent knock-out des récepteurs nicotiniques, impliquent l’acétylcholine dans cette modulation. Par approches électrophysiologiques et neurochimiques et en réponse au stress social, nous étudierons les effets sur la transmission DA de l’inactivation du LDTg par approche virale. Comportementalement, une réversion de l’aversion sociale serait pertinente. Enfin, nous ciblerons l’inactivation des efférences excitatrices du LDTg, en nous focalisant principalement sur sa composante cholinergique/nicotinique. Ce projet permettra de préciser les effets fondamentaux du stress et d’ouvrir une fenêtre thérapeutique potentielle.