Cristallographie via le couplage dipolaire résiduel en RMN du solide – SHARP

Au cours de ce projet, nous avons développé des méthodes pour mesurer avec précision les distances interatomiques. L’impossibilité de mesurer avec précision des longues distances interatomiques en RMN du solide représentait un important verrou scientifique pour la RMN à l’état solide.
Notamment, nous avons introduit une nouvelle méthode RMN qui permet de mesurer avec précision des distances interatomiques supérieures à 300 picomètres et nous avons démontré que ces distances peuvent être utilisées pour déterminer l’empilement cristallographique et la conformation de molécules sous forme de poudres.
D’autre part, le développement de la polarisation dynamique nucléaire (DNP) nous a permis de lever un important verrou technique pour la RMN à l’état solide. La DNP permet en effet d’augmenter de manière impressionnante l’intensité du signal RMN en transférant la polarisation de spin d’un électron (non apparié) vers les spins nucléaires sous l’effet d’une irradiation microonde. Nous avons obtenu une amplification du signal RMN d’un facteur 50, permettant de mesurer des distances interatomiques 13C-13C pour des poudres microcristallines à abondance isotopique naturelle.

Au cours de ce projet, il a été démontré que la technique de la polarisation dynamique nucléaire (DNP) permet de lever les verrous scientifiques qui ont longtemps limité l’utilisation de la RMN du solide pour la caractérisation des poudres microcristalline. En effet, l’augmentation de l’intensité du signal RMN ne nécessite plus de synthèse organique laborieuse pour l’enrichissement isotopique en 13C ou 15N, comme c’était le cas auparavant. De plus, nous avons démontré, pour la première fois, qu’il est possible d’isoler très facilement des distances interatomiques spécifiques pour des échantillons à abondance naturelle, alors que ce type de mesures est beaucoup plus complexe dans le cas d’échantillons uniformément enrichis en 13C ou 15N.

Depuis le début de ce projet, de nombreux verrous scientifiques ont été levés en RMN du solide, notamment grâce à l’amélioration spectaculaire de la sensibilité grâce au développement de la DNP. En particulier, il est maintenant possible de travailler avec des échantillons à abondance naturelle et d’obtenir des informations structurales pour des échantillons qui ne peuvent pas être caractérisés par les techniques traditionnelles. Les perspectives de ce projet sont maintenant de combiner les données obtenues par RMN à l’état solide avec les programmes de prédictions de structure ab initio afin de rendre possible la détermination structurale d’une majorité de composés sous forme de poudre.

Les résultats obtenus ont été publiés dans des journaux internationaux à comite de lecture ; au total 6 publications scientifiques ont été produites au cours de ce projet. Notamment, certains résultats ont été publiés dans Angewandte Chemie et Chemical Communications, deux revues prestigieuses en chimie. De plus, les résultats obtenus ont été présentés dans 10 conférences nationales ou internationales. Finalement, les résultats marquants ont fait l’objet d’une communication sur le site de l’institut de chimie du CNRS.

L'objectif de ce projet est de déterminer la structure cristalline de molécules qui ne peuvent pas être étudiées à l’aide des méthodes de détermination conventionnelles. Pour cela, nous utiliserons la méthodologie du couplage dipolaire résiduel (RDC), méthodologie récemment développée dans notre laboratoire pour la Résonance Magnétique Nucléaire du solide (SSNMR).
Nos récents travaux et résultats préliminaires ont démontré que la méthodologie RDC permet d’obtenir des informations moléculaires qui étaient jusqu’à présent inaccessibles. En effet, l'approche RDC permet de mesurer les courtes et longues distances inter-nucléaires dans un réseau de spins couplés. Il est intéressant de noter que ces longues distances inter-nucléaires peuvent être utilisées pour explorer la structure cristalline des molécules organiques. En effet, les données expérimentales obtenues avec l'approche RDC permet de mesurer non seulement les distances intra-moléculaires (essentielles pour la détermination de la conformation moléculaire), mais aussi les distances inter-moléculaires, essentielles pour la détermination de la périodicité du cristal. A partir de ces arguments, nous pensons que l'approche RDC peut être utilisée pour étudier les structures cristallines des échantillons sous forme de poudre, en particulier pour de petites molécules pharmaceutiques d’avant-garde.
Dans ce projet, nous étudierons, dans un premier temps, des échantillons sous forme de poudre et uniformément enrichis en carbone-13 et en azote-15. La comparaison entre la structure cristalline déterminée par SSNMR et la structure cristalline déterminée par diffraction des rayons X sur mono-cristal nous permettra d'explorer les frontières de l'approche RDC. Par la suite, nous étendrons l'approche RDC à l'étude des distances proton-proton dans des échantillons où le proton se trouve en abondance isotopique naturelle et qui représente un verrou scientifque en RMN du solide. Pour cela, deux stratégies distinctes seront explorées. La première stratégie est basée sur la rotation de l'échantillon à des fréquences qui sont équivalentes au couplage dipolaire proton-proton, tandis que la seconde stratégie repose sur un découplage homonucléaire imparfait. Bien que distinctes, ces deux stratégies partagent le même objectif, à savoir manipuler un système de spin uniquement influencé par de faibles couplages dipolaires proton-proton. Des résultats préliminaires pour ces deux stratégies ont été soit publiés par notre groupe de recherche ou sont fournis dans le document scientifique.
Enfin, l'approche RDC sera intégrée dans la méthodologie dite de la "RMN cristallographique" afin d'étudier les structures cristallines des différents polymorphes du latrepirdine, un composé pharmaceutique qui est utilisé pour lutter contre les maladies neurodégénératives. Pour cela, nous combinerons les informations structurales obtenues avec l’approche de la RMN cristallographique, c’est à dire des expériences de rayons X sur poudre et de RMN du solide, avec les informations moléculaires obtenues avec l’approche RDC. Les informations structurales obtenues expérimentalement permettront de déterminer des structures cristallines potentielles, qui seront ensuite affinées à l’aide de calculs ab-initio. Nous pensons que cette stratégie apportera des informations significatives pour la détermination des différentes structures cristallines du latrepirdine et ainsi d'améliorera la compréhension de cette molécule pharmaceutique prometteuse.