Théorie de la commande pour la synchronisation neuronale: modélisation à partir de données l'optogénétique, et alteration boucle-fermée des oscillations cérébrales pathologiques – SYNCHNEURO

Automatique, optogénéitque, neurochirurgie, traitement de signaux electrophysiologiques

Ces premiers 18 mois ont été essentiellement dédiés au développement d’outils théoriques d’analyse et de commande des mécanismes liés à la génération d’oscillations pathologiques, corrélés à certains symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, au sein des ganglions de la base. Ces travaux théoriques ont été développés en prévision des validations expérimentales in vivo prévues dans la deuxième partie du projet. Ces avancées théoriques ont concerné principalement :
1. Une étude bibliographique en profondeur sur les modèles utilisés pour représenter les mécanismes de génération d’oscillations pathologiques liées à la maladie de Parkinson, et les signaux de stimulation existants pour les contrer. Cette étude a été menée en partenariat avec W. Pasillas-Lépine (CNRS-L2S) et l’équipe de C. Hammond (INSERM) et a donné lieu à la publication d’un article de revue.
2. L’analyse de la stabilité incrémentale du réseau STN-GPe sur des modèles de taux de décharge neuronale. Cette étude a pour but de mieux comprendre les mécanismes responsables d’oscillations pathologiques au sein de ce réseau de population neuronale. Les outils développés permettent de tester deux hypothèses encore débattues au sein de la communauté médicale : i) l’instabilité du réseau STN-GPe due à un renforcement des gains synaptiques en ces noyaux, et ii) l’entrainement de ce réseau par une oscillation exogène. Nous espérons pouvoir trancher entre ces deux hypothèses à partir des données expérimentales que nous recueillerons. Ces outils théoriques ont été développés à la fois sur le modèle moyen proposé dans [Nevado-Holgado et al., 2010] et sur des modèles champs neuronaux [Bressloff, 2011] de dimension infinie prenant en compte l’hétérogénéité spatiale des populations impliquées. Dans les deux cas, les non-linéarités des mécanismes impliqués ainsi que les retards axonaux ont été pris en compte explicitement. Ces travaux ont donné lieu à des articles de conférence, et deux articles de revue sont en cours de rédaction.
3. Le développement de signaux de stimulation en boucle fermée sur chacun de ces modèles pour l’atténuation des oscillations pathologiques. En particulier, nous avons montré qu’une simple commande proportionnelle sur l’activité du STN, filtrée en basses fréquences, permet de stabiliser le réseau STN-GPe. Cette stabilisation est de plus robuste aux retards liés à la mesure et à l’actionnement. Ces travaux ont donné lieu à la soumission d’un article de revue.
4. L’amélioration et le recodage en Python d’une méthode de spike-sorting. Cet algorithme permet d’associer les potentiels d’actions mesurés à un neurone donné. Il est d’une nécessité cruciale pour les développements du projet. Ce nouveau code permet un sorting plus rapide, sans perte de précision. Il figure dans les compte-rendus de la European Conference on Python in Science (Euroscipy 2014) et a fait l’objet de présentation de plusieurs posters. Le code est de plus disponible en ligne (GitHub et zenodo, doi: 10.5281/zenodo.15070).
5. La modélisation du taux de décharge neuronale d’une population soumise à une stimulation lumineuse par optogénétique. Ce travail est en cours et constitue l’un des points centraux de la thèse de D. Da Silva. Il est crucial pour le développement de signaux de stimulation adaptés à cette technologie.

En prévision des validations expérimentales de ces résultats, nous avons également avancé sur le développement du dispositif expérimental nécessaire, à savoir :
1. La mise au point d’un prototype pour la photostimulation corticale. Cette partie avait été prévue initialement en sous-traitance. Nous avons cependant décidé de fabriquer nous-mêmes ce prototype, en collaboration avec F. Pain (IMNC). Ce dispositif est constitué d’une chambre (fabriquée grâce à une imprimante 3D) destinée à isoler le cortex lors des phases inter-chirurgie et permettant la fixation des fibres optiques, ainsi qu’un boitier de 4 diodes laser de 200mW rouges commandées à Doric Lenses.
2. L’analyse des effets thermiques induits par la photostimulation. Afin de nous assurer que les effets liés à la stimulation lumineuse seront purement liés à l’optogénétique, et non à des effets d’échauffement (qui pourraient en outre endommager le tissu cérébral), nous avons entrepris, toujours avec F. Pain, une analyse expérimentale de l’effet thermique induit par la stimulation lumineuse sur du tissu cérébral de rongeur. Ces travaux donneront vraisemblablement lieu à la rédaction d’un article de revue.
3. La mise au point d’un protocole expérimental précis. Ce protocole a été développé en concertation avec tous les partenaires, afin d’acquérir les mesures nécessaires au projet tout en respectant les contraintes techniques et physiologiques.
4. Achat du matériel expérimental. Ces achats incluent une console d’électrophysiologie Plexon (60k€, Hôpital H. Mondor) et les électrodes de mesures Plexon (8k€, ANR). Nous avons de plus lancé la production d’opsines dédiées par Oxford Biomedica.

La validation experimentale sera entreprise dans la deuxième moitié du projet.

International journals:
1. I. Haidar, W. Pasillas-Lépine, E. Panteley, A. Chaillet, S. Palfi and S. Senova. Analysis of delay-induced basal ganglia oscillations: the role of external excitatory nuclei. International Journal of Control, 80 (8), pp. 1936-1956, 2014.
2. R. Carron, A. Chaillet, A. Filipchuk, W. Pasillas-Lépine, and C. Hammond. Closing the Loop of Deep Brain Stimulation. Frontiers in Systems Neuroscience, 7 (112): 1-18, Dec. 2013.

International workshops:
1. A. Chaillet, I. Haidar, S. Palfi, E. Panteley, W. Pasillas-Lépine, A.Yu. Pogromsky, B.S. Rüffer, Y.S. Senova. Analysis and control of pathological oscillations in a firing-rate model of basal ganglia. IEEE CDC Workshop, Florence, Italy, Dec. 2013.

International conferences:
1. C. Pouzat and G.Is. Detorakis, SPySort: Neuronal Spike Sorting with Python, Proceedings 7th European Conference on Python in Science, arXiv:1412.6383, 2014.
2. A. Chaillet, A.Yu. Pogromsky, and B.S. Rüffer. A Razumikhin approach for the incremental stability of delayed nonlinear systems. Proc. IEEE Conf. on Decision and Control, Florence, Italy, Dec. 2013.

International diffusion papers:
1. A. Chaillet, D. Da Silva, G. Detorakis, and S. Senova, Optogenetics to Unravel the Mechanisms of Parkinsonian Symptoms and Optimize Deep Brain Stimulation. ERCIM News - Special issue on cyberphysical systems, Apr.2014.