Blanc – Accords bilatéraux 2013 - SVSE 4 - Blanc – Accords bilatéraux 2013 - SVSE 4 - Neurosciences

Modulation de Ire1 pour soigner la maladie de Parkinson – Ire1-PD

Identification de mécanismes neuroprotecteurs dans la maladie de Parkinson

Nous avons observé que la stimulation du reticulum endoplasmique par un stress modéré (ou préconditionnement) est protecteur dans les modèles de la maladie de Parkinson. Des drosophiles (mouche du vinaigre), des cellules humaines en culture ou des souris exposées à l'agent tunicamycine (agent inducteur du stress du reticulum) sont plus résitantes à des stress chimiques connus pour induire la maladie de Parkinson. <br />

La maladie de Parkinson ou en sommes nous ?

La maladie de Parkinson est une maladie dévastatrice qui affecte un nombre croissant de personnes en Europe. L’absence de traitement curatif, pour des patients qui deviennent rapidement dépendants, représente un poids important pour les familles et les systèmes de santé. Au cours de la maladie, l’apparition d’agrégats composés de synucléine (syn-) dans les neurones dopaminergiques contribue à la perte de ces neurones et l’apparition progressive de déficits locomoteurs. En dépit de nombreuses études sur le sujet, la recherche scientifique et médicale internationale est dépourvue de stratégie pour soigner la maladie. Dans notre projet, nous proposons d’explorer un nouveau mécanisme neuroprotecteur qui diminue les altérations cellulaires et comportementales dans des modèles cellulaires et animal de la maladie de Parkinson. <br />

Nous avons exploré en détail la réponse des drosophiles soumises à la tunicamycine et au paraquat, un pesticide qui induit des troubles de type Parkinson. L'utilisation de drosophiles dont le génome a été manipulé permet de tester la contribution de facteurs protecteurs à l'exposition au paraquat.

Nos résultats ont mis en évidence une nouvelle voie qui protègent l'organisme du stress induit par le paraquat. Grâce à l'utilisation de drosophiles porteuses de mutations p53, nous avons montré que l'agent tunicamycin induit une voie protectrice qui depend du gène p53, ce qui confère une resistance au paraquat. En outre nous avons montré que le gène p53 stimule un mécanisme neuroprotecteur qui dépend de l'activation de la voie d'autophagie qui est connue pour éliminer les agrégats toxiques dans la maladie de Parkinson.

Notre projet apporte une approche génétique puissante et unique pour l’identification et caractérisation des mécanismes protecteurs induits par le reticulum endoplasmique dans la maladie de Parkinson. L’objectif à long terme de cette étude est d’ouvrir des perspectives thérapeutiques pour la maladie de Parkinson.

1-1-Pocas GM, Branco-Santos J, Herrera F, Outeiro TF, Domingos PM. (2015) Alpha-Synuclein modifies mutant huntingtin aggregation and neurotoxicity in Drosophila. Human Molecular Genetics. Apr 1;24(7):1898-907.
2-1-Mollereau B. (2015) Colling-induced

La maladie de Parkinson est une maladie dévastatrice qui affecte un nombre croissant de personnes en Europe. L’absence de traitement curatif, pour des patients qui deviennent rapidement dépendants, représente un poids important pour les familles et les systèmes de santé. Au cours de la maladie, l’apparition d’agrégats composés de synucléine a (syn-a) dans les neurones dopaminergiques contribue à la perte de ces neurones et l’apparition progressive de déficits locomoteurs. En dépit de nombreuses études sur le sujet, la recherche scientifique et médicale internationale est dépourvue de stratégie pour soigner la maladie. Dans notre projet, nous proposons d’explorer un nouveau mécanisme neuroprotecteur qui diminue les altérations cellulaires et comportementales dans des modèles cellulaires et animal de la maladie de Parkinson. Nous avons montré récemment que l’activation modérée du reticulum endoplasmique (RE) par la tunicamcyine induit la réponse aux protéines mal repliées (UPR pour unfolded protein response) et une protection neuronale dans plusieurs modèles cellulaires et animaux de la maladie de Parkinson (Fouillet et al. 2012). Dans ce projet, nous proposons une approche unique au niveau cellulaire et de l’organisme entier pour comprendre les mécanismes sous jacents à la protection médiée par le RE. En particulier, nous chercherons à mettre en évidence la contribution du mécanisme RIDD (Regulated Ire1-dependent decay) indépendante de xbp1 dans la protection médiée par le RE. Les partenaires 1 (Fr-LBMC) et 2 (Pt-ITQB) étudieront le rôle de ire1/xbp1 dans la protection induite par le traitement avec la tunicamycine dans les modèles d’expression de la syn-a chez la Drosophile et dans des cellules humaines de neuroblastome traitée au MPP+. En parallèle, le partenaire 3 (Fr-ICM), étudiera l’effet protecteur de la tunicamycine et établira la contribution de Ire1/Xbp1 dans l’effet protecteur dans le modèle de souris traitées au MPTP. Les trois partenaires détermineront si le traitement tunicamycine est capable de restaurer une autophagie dans le Drosophile exprimant la syn-a, dans des souris traitées au MPTP et des cellules SH-SY5Y traitée au MPP+. Enfin les trois partenaires détermineront l’importance du mécanisme RIDD et testeront la contribution des cibles spécifiques, telles que indy/ SLC13A3, sparc/SPARC et fatp/FAT1/4 dans l’effet protecteur induit par la tunicamycine. En conclusion, ce projet apporte une approche génétique puissante et unique pour l’identification et caractérisation des mécanismes protecteurs induits par le RE dans la maladie de Parkinson. L’objectif à long terme de cette étude est d’ouvrir des perspectives thérapeutiques pour la maladie de Parkinson.

Coordinateur du projet

Laboratoire public

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Instituto de Tecnologia Química e Biológica

Aide de l'ANR 254 280 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2013 - 36 Mois

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