Blanc – Accords bilatéraux 2013 - SVSE 1 - Blanc – Accords bilatéraux 2013 - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique

DEREGULATION DE L’HEMATOPOIESE PAR LA SUREXPRESSION DE L’INTERLEUKINE-10 : IMPLICATIONS DANS LE DEVELOPPEMENT DE PATHOLOGIES HEMATOLOGIQUES – MYELOTEN

Résumé de soumission

L’hématopoïèse concerne les processus de différentiation des cellules souches hématopoïétiques (CSH) vers les lignages mega-érythrocytaires, lymphocytaires et myéloïdes tout en permettant le maintien de leur homéostasie. La production continue des cellules sanguines permet de guarantir une protection contre les pathogènes, et cela grâce à la capacité d’auto-renouvellement des CSH, une particularité essentielle au système immunitaire. Le microenvironnement produit de nombreux signaux impliqués dans les processus d’auto-renouvellement, de prolifération, survie et différenciation; et cela grâce à l’activation de programmes transcriptionnels spécifiques. En plus de leur action au cours de la réponse immune, les cytokines représentent des signaux importants pour la différentiation hématopoïétique (e.g. IL3, Il7, CSF). Malgré une importante littérature sur l’implication des cytokines dans l’hématopoïèse, le rôle de celles de type anti-inflammatoire comme l’IL10 nécessite d’être clarifié. Bien que préalablement décrit comme un facteur produit par les cellules T de type TH2, l’IL10 s’avère être produite par de nombreux autres types cellulaires. Son expression est finement régulée car son activité anti-inflammatoire agit sur de nombreux types cellulaires et son rôle est primordial lors de la réponse immunitaire. L’IL10 est la cible de nombreuses approches thérapeutiques car son activité est dérégulée dans diverses pathologies. Plusieurs études sur les lymphomes B indiquent que l’IL10 aurait probablement un rôle dans la genèse et la progression des pathologies hématopoïétiques. De plus, le TGF?, une autre cytokine anti-inflammatoire, est connu pour être impliqué dans les processus de régulation de l’hématopoïèse.
Afin d’étudier le rôle de l’IL10 sur l’hématopoïèse, nous avons développé un modèle de souris pMT-10 où l’expression de l’IL10 peut être induite. Les travaux préliminaires montrent que la surexpression d’IL10 aboutit à une splénomégalie avec des désorganisations de l’architecture splénique, une prolifération préférentielle et anormale des cellules myéloïdes spléniques, une orientation de la différenciation médullaire vers la voie granulo/myélocytaire associées à une thrombopénie et une anémie. De plus, une surexpression prolongée de l’IL10 est fatale. En conclusion, ce modèle murin de surexpression de l’IL-10 possède un phénotype reminiscent des syndrômes myéloprolifératifs tels que les myélofibroses primaires.
Grâce à ce modèle de souris, nous espérons comprendre le mode d’action de l’IL-10 sur l’hématopoïèse aussi bien au niveau moléculaire que cellulaire. Il s’avère important de comprendre l’implication de l’IL-10 lors du biais de différenciation vers la voie myléoïde mais aussi de comprendre comment la surexpression prolongée d’IL10 peut conduire à la mort de ces souris. Nous considérons que ce modèle de souris représente un modèle d’exploration de la myélofibrose primaire. Parallèlement, des études génétiques vont être réalisées (analyse de variants géniques IL10) pour corréler l’IL-10 aux syndromes myéloprolifératifs. Il sera important de déterminer si l’IL10 représente un facteur de prédisposition au développement de ces pathologies, ou un marqueur de mauvais pronostic d’évolution de la maladie. Ces études in vitro et in vivo réalisées sur les modèles murins et associées à des études génétiques sur les patients permettront de mieux comprendre le rôle de l’IL10 au cours de l’hématopoïèse en conditions normales et pathologiques. Il est primordial de comprendre l’effet de l’IL-10 sur le système immunitaire global vu que cette cytokine est exprimée en réponse à l’infection, ou par certains agents infectieux, et que de nombreuses approches thérapeutiques actuellement à l’essai sont basées sur la modulation de cette cytokine.

Coordinateur du projet

INSERM-IP U668 / LYMPHOPOIESE (Laboratoire public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Life and Health Science Research Institute /- 3B´s Group – Biomaterials, Biodegradables and Biomimetics - PT Government Associate Laboratory
INSERM-IP U668 / LYMPHOPOIESE

Aide de l'ANR 156 000 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2013 - 36 Mois

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