Étude du domaine N-Terminal du Récepteur Androgène, en relation avec le cancer de la prostate. – ARIA

Le cancer de la prostate est une cause majeure de décès pour les hommes dans le monde industrialisé. La prostate est sous un contrôle stricte des hormones androgènes et le cancer de la prostate se développe d'abord comme une maladie dépendant le récepteur des androgènes (AR) pour sa croissance et sa progression. La rechute après traitement du cancer de la prostate, est associée à une mortalité élevée due au manque de stratégies efficaces de traitement à long terme, et est très souvent associée à des mutations importantes dans AR, comme par exemple la perte du domaine de liaison au ligand. AR a la particularité de présenter un domaine N-terminal d'environ 560 résidus. Ce domaine est flexible avec un degré élevé de désordre caractéristique d'un domaine intrinsèquement désordonné. Plusieurs séries d’homo-résidus sont présentes. Il présente par ailleurs de nombreux résidus hydrophobes et aromatiques généralement absents dans les régions désordonnées.

On pense généralement que la structuration limitée du domaine N-Terminal de AR (NTD-AR) nécessite des interactions avec d'autres protéines afin de présenter un repliement correct pour permettre d'autres interactions protéine-protéine, y compris les interactions avec des facteurs de transition et la machinerie basale de transcription pour la transcription active.

Il a été montré qu’une structuration partielle est présente dans NTD-AR et est augmentée par la présence d’osmolytes tels que le TFE ou le TMAO. Le même travail a montré par fluorescence que l'environnement des résidus tryptophane sont affectés par la longueur de la chaine polyQ située à près de 300 résidus plus loin. NTD-AR est également connu pour être le site de nombreuses mutations associées au cancer, soit comme une prédisposition génétique pour le cancer de la prostate ou par des mutations somatiques, habituellement spécifiques à la récidive. Enfin, de petites molécules organiques et des peptides ont récemment été trouvés comme pouvant interagir avec NTD-AR et moduler son activité, ce qui pourrait donc montrer la voie à de nouvelles routes thérapeutiques.

Le projet ARIA consiste à rassembler différentes expertises en oncologie, en biologie, biophysique, et en modélisation, afin d'améliorer significativement la compréhension du rôle du domaine NTD-AR, en particulier dans le contexte du cancer de la prostate. L'objectif est d'établir une correspondance entre les propriétés biophysiques de NTD-AR et la réponse cellulaire de AR. Pour atteindre cet objectif, une approche multi-niveau, organisée autour de trois groupes: PTM / IGBMC / CRCM, est nécessaire.
• niveau clinique : analyse des différents phénotypes et mutations obtenus à partir d'autopsie génétique des tumeurs de la prostate disponibles dans le groupe PTM
• niveau cellulaire : test d'activité développé par le groupe PTM et la détermination des partenaires moléculaires réalisées en collaboration entre les PTM et l'IGBMC.
• niveau biophysique : étude de systèmes moléculaires en utilisant les différentes techniques de biophysique et de modélisation disponibles à l'IGBMC et au CRCM, pour caractériser structurellement et dynamiquement NTD-AR seul et en interaction avec ses partenaires.

Et en utilisant plusieurs approches expérimentales :
• tests d'activité de transcription dans les cellules cancéreuses
• biophysique de NTD-AR: RMN, SAXS, MD, fluorescence, ITC, etc. seuls et en interaction avec des partenaires des protéines et des éléments de réponse ADN.
• recherche protéomique pour les partenaires, en utilisant les techniques de Tap-Tag et de co-ImunoPrecipitation.

Le but final du projet ARIA est de construire une meilleure compréhension du rôle du domaine NTerminal de AR dans le cancer de la prostate et de produire de cibles biologiques potentielles pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques.