Rôle des lymphocytes T CD4+ dans l'ostéopénie associée à la maladie de Crohn – CROHNOS

Nous combinons une approche fondamentale utilisant des modèles murins de maladie de Crohn et une approche translationnelle utilisant des cellules isolées de patients atteints de maladie de Crohn. Nous nous focalisons sur les mécanismes contrôlant la migration et le maintien des lymphocytes T ostéoclastogéniques dans la moelle osseuse, sur le rôle que les ostéoclastes générés par ces lymphocytes pourraient jouer dans le maintien de l'inflammation, et sur le développement de stratégies visant à bloquer la fonction ou la migration des lymphocytes T ostéoclastogéniques.

Les principaux résultats du début du projet ont été l'identification et la caractérisation des mécanismes d'action d'une population de lymphocytes T ostéoclastogéniques Th17 TNFa+. Nous avons montré que ces cellules correspondent à des lymphocytes T CD4+ mémoires effecteurs dont le maintien dépend de l'IL7. Elles induisent la différenciation des précurseurs ostéoclastiques grâce à leur production de TNFa et de RANK-L. Elles agissent aussi sur les cellules mésenchymateuses de la moelle osseuse dans lesquelles elles augmentent la production de MIP1a et MCP1 et permettent le recrutement des précurseurs ostéoclastiques dans la moelle osseuse. Nous avons également caractérisé les ostéoclastes générés dans la maladie de Crohn et montré qu'ils sont inducteurs de lymphocytes T CD4+ inflammatoires producteurs de TNFa, alors que ceux issus de souris saines induisent majoritairement des lymphocytes T immunosuppressifs FoxP3+.

Nous nous intéressons maintenant à la migration de ces lymphocytes T vers la moelle osseuse. Nous développons également des approches permettant d'inhiber ou de supprimer ces lymphocytes T pathogéniques et les effets de ces approches sur le développement de la maladie de Crohn.
Nos résultats apporteront de nouvelles informations sur les relations entre inflammation et destruction osseuse, et pourront représenter la base d'un nouveau concept pour la régulation de la balance entre inflammation et tolérance. Ils apporteront également de nouvelles pistes pour l'identification de cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de la destruction osseuse inflammatoire.

1- Ciucci T, Ibáñez L, Boucoiran A, Birgy-Barelli E, Pène J, Abou-Ezzi G, Arab N, Rouleau M, Hébuterne X, Yssel H, Blin-Wakkach C, Wakkach A. Bone marrow Th17 TNFa cells induce osteoclast differentiation, and link bone destruction to IBD. Gut. 2014 Oct 8. pii: gutjnl-2014-306947. doi: 10.1136/gutjnl-2014-306947. [Epub ahead of print]
2- Blin-Wakkach C, Rouleau M, Wakkach A. Roles of osteoclasts in the control of medullary hematopoietic niches. Arch Biochem Biophys. 2014 Nov 1;561C:29-37

Les réponses inflammatoires représentent la défense immunitaire de l'hôte en réponse à des pathogènes ou des signaux de danger. Lorsqu'elles sont persistantes, ces réponses conduisent à des maladies inflammatoires chroniques qui sont fréquemment associées à une destruction osseuse, même lorsque le site inflammatoire n'est pas osseux, comme dans les maladies inflammatoires de l'intestin telles que la maladie de Crohn. Cependant, ce lien entre inflammation de l'intestin et perte osseuse est encore mal compris. Une des causes possibles pourrait être la surproduction de médiateurs inflammatoires par les lymphocytes T inflammatoires qui favorisent la différenciation des ostéoclastes (OCLs), cellules responsables de la résorption osseuse. Cela implique des interactions complexes entre les acteurs majeurs de l'inflammation (lymphocytes T et cellules dendritiques) activés dans le tractus intestinal enflammé, et les précurseurs des OCLs et les cellules mésenchymateuses qui contrôlent l'ostéoclastogenèse, dans l'os. Ces interactions sont rendues possibles par le fait que la moelle osseuse est le réservoir majeur des cellules T mémoires, y compris des cellules colitogéniques générées pendant la maladie de Crohn. Nous avons identifié et caractérisé récemment une population de lymphocytes T CD4+ ostéoclastogéniques exprimant de l'IL-17 et du TNFa, et responsable de la formation d'OCLs in vitro et liant inflammation et perte osseuse in vivo. Cette population est présente chez des modèles murins et des patients atteints d'ostéopénie liée à la maladie de Crohn. De plus, nous avons montré qu'en condition physiologique, les OCLs ont été identifiés comme inducteurs de cellules T régulatrices impliquées dans le contrôle de l'inflammation, alors qu'au contraire, les OCLs générés en condition inflammatoire induisent des lymphocytes T inflammatoires. Notre hypothèse est donc l'existence d'un cercle vicieux entre lymphocytes T, ostéoclastes et cellules mésenchymateuses qui amplifierait ou maintiendrait la réponse inflammatoire et la lierait à la perte osseuse. Notre objectif est de comprendre les mécanismes liant l'inflammation intestinale et la destruction osseuse. Il est centré sur le dialogue cellulaire, moléculaire et spatial entre les lymphocytes T, les ostéoclastes et les cellules mésenchymateuses, dans le contexte de la maladie de Crohn. Nous combinerons une approche fondamentale utilisant un modèle murin spontané et un modèle murin induit de maladie de Crohn et une approche translationnelle utilisant des cellules isolées de patients atteints de maladie de Crohn avec ostéopénie. Nous nous focaliserons sur les mécanismes contrôlant la migration des lymphocytes T ostéoclastogéniques vers la moelle osseuse, sur le rôle que les ostéoclastes générés par ces lymphocytes pourraient jouer dans le maintien de l'inflammation, et sur le développement de stratégies visant à bloquer la fonction ou la migration des lymphocytes T ostéoclastogéniques. Nos résultats apporteront de nouvelles informations sur les relations entre inflammation et destruction osseuse, et en particulier, ils pourront représenter la base d'un nouveau concept pour la régulation de la balance entre inflammation et tolérance. Ils apporteront également de nouvelles pistes pour l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans les traitements de la destruction osseuse inflammatoire.