Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée: développement d’un modèle animal pour l’identification de cibles thérapeutiques – HFpEF-Beta3

L’insuffisance cardiaque (IC) représente un problème majeur de santé public dans les pays développé. Les patients en IC sont repartis en deux groupes : l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF) et l’insuffisance à dysfonction systolique (HFrEF). Au cours des 20 dernières années, la proportion de l’HFpEF, qui touche principalement les femmes agées, est passée de 38 à 54 % et sa prévalence continue d’augmenter à une vitesse alarmante à cause de l’augmentation de l’âge de la population et de la progression de l’hypertension, l’obésité et du diabète. La dysfonction diastolique joue un rôle crucial dans la pathologie. Cette altération est présente au repos, et a tendance à augmenter durant un exercice, lors d’un stress ; elle est associée à une augmentation de la pression de remplissage. Contrairement à l’HFrEF, il n’existe pas de traitement spécifique pour l’HFpEF. A ce jour, peu de modèles animaux ont été proposés et la plupart reposent sur une hypertension sévère, mais, aucun ne présente les caractéristiques hémodynamiques de l’HFpEF humaine et n’a été utilisé pour tester de nouveaux outils thérapeutiques.
Notre modèle d’HFpEF a été développé sur la base de nos résultats démontrant une augmentation des récepteurs ß3-adrénergiques dans les cœurs humains en IC. Ces animaux transgéniques, surexpriment le ß3-AR dans les cellules endothéliales. Dans les conditions normales, le ß3-AR est localisé à la fois dans le cœur et dans les vaisseaux où ils induisent respectivement un effet inotrope négatif et la vasodilatation via l’activation de la voie du NO. La caractérisation hémodynamique de nos rats Tgß3 à 30 semaines en échocardiographie et boucle pression volume a démontré la présence d’un phénotype cardiovasculaire proche de celui de l’HFpEF humaine. L’étude de ces animaux pourrait conduire à déterminer les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement de l’HFpEF. Notre projet est de compléter la caractérisation de notre modèle et d’identifier des cibles moléculaires spécifiques impliquées dans le développement de l’HFpEF afin de développer de nouvelles thérapies. Le projet a 3 taches :
- (1) compléter la caractérisation phénotypique des rats Tgß3. Nous allons évaluer si, comme dans la pathologie humaine, la sévérité de la pathologie est liée au sexe et au vieillissement. Comme la pathologie est exacerbée avec le stress, nous allons aussi évaluer l’impact de différentes conditions de stress dans notre modèle.
- (2) identifier des cibles cellulaires et moléculaires impliquées dans la physiopathologie de l’HFpEF. Cette étude sera réalisée sur le sexe et l’âge les plus pertinents définis à la tache 1. Dans cette tâche, nous allons identifier les gênes sur- ou sous- exprimé dans l’HFpEF grâce à une approche transcriptomique et déterminer le rôle des systèmes adrénergique, rénine-angiotensine et endothéline, ainsi que des phosphodiesterases et du métabolisme cardiaque.
- et (3) évaluer le rôle de l’endothélium cardiaque dans le développement de l’ICFEP. Enfin, comme notre modèle d’HFpEF est basé sur la surexpression des ß3-AR dans les cellules endothéliales et que le ß3-AR est lié à la voie du NO, le but de cette tâche sera d’évaluer si une altération de l’endothélium endocardique est responsable de la dysfonction cardiaque conduisant à l’HFpEF.
Ce projet de recherche fondamentale repose sur un modèle de rat, avec des études au niveau cellulaire, du muscle papillaire, du cœur isolé perfusé en mode travaillant et ainsi que des analyses biochimique et moléculaire, de l’analyse fonctionnelle in vivo et ex vivo, associé à nos compétences complémentaires en hémodynamique, activité contractile, métabolisme et électrophysiologie devrait aboutir rapidement à des applications cliniques. Nous espérons identifier au moins une cible potentielle pour développer une thérapie pour l’HFpEF humaine.