ASTRID - Accompagnement spécifique des travaux de recherches et d’innovation défense

Réactivateurs de l'acétylcholinestérase centrale (AChE) – ReCNS-AChE

Résumé de soumission

Les intoxications par les agents de guerre et pesticides organophosphorés (OPs) des populations militaires et civiles est un problème de santé publique majeur à l’heure actuelle. On compte annuellement et mondialement un nombre de plus de 260 000 cas mortels. La toxicité aiguë des OPs résulte de l'inhibition irréversible de l’acétylcholinesterase (AChE), qui régule la transmission cholinergique au niveau périphérique et au niveau du système nerveux central (SNC) en hydrolysant le neurotransmetteur acétylcholine. En cas d’empoisonnement accidentel par les OPs ou lors d’attaques terroristes, le traitement conventionnel médical d'urgence consiste en l’injection d’antidotes composés de pyridinium oxime pour la réactivation de l'AChE et de substances contrant les effets de l'excès d'acétylcholine (diazépam et atropine). Cependant, la réactivation de l’AChE centrale demeure inefficace en raison du passage très limité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) lié à la charge positive des pyridiniums(< 10 %, pour pralidoxime). De plus les pyridiniums oximes sont fortement hepatocytotoxiques et possèdent un spectre de réactivation limité. En dépit des nombreuses recherches engagées ces dernières décennies dans ce domaine, il n’existe à l’heure actuelle en développement aucun réactivateur universel de l’AChE phosphylée.
En conséquence, le traitement des intoxications aiguës et chroniques de population civile et militaire par des agents organophosphorés demeure un défi scientifique et médical primordiale. Le développement de nouvelles approches non-invasives et efficaces pour faciliter le passage de la BHE de nouveaux réactivateurs pour la réactivation de l’AChE central est un besoin urgent sur le plan sanitaire.
Dans la continuité de nos recherches réalisées dans le cadre des projets DetoxNeuro ANR-06-BLAN-0163 et de ReAChE ANR-09-BLAN-192 financés par l’ANR, les objectifs de notre projet de recherche fondamental duale, novateur et ambitieux, ReCNS-AChE ASTRID, sont de développer des réactivateurs hybrides bi- et trifonctionnels. Ces molécules de nouvelle génération permettront de moduler simultanément la perméabilité de la BHE, par l'utilisation de molécules transporteur de médicament comme le glucose, l'acide ascorbique et les nucléosides, de traverser la BHE et de réactiver l’AChE dans le SNC. Les propriétés duales et synergiques de nos molécules seront optimisées grâce au design rationnel et la synthèse efficace (Partenaire 1 et 2) d'une nouvelle classe de réactivateurs multifonctionnels centraux neutres, non hépatocytotoxique avec une solubilité accrue en milieu biologique. Les meilleures molécules candidates seront choisies parmi une bibliothèque d'hybrides potentiels au moyen d'un criblage par docking moléculaire avec notre cible (Partenaire 3 et 4), puis synthétisées selon des voies d’accès convergentes basées sur la chimie Click.
Il est suggéré que les systèmes biologiques de transport ciblés (glucose, acide ascorbique et nucléoside) largement exprimés au niveau de la BHE permettront un transport actif efficace de nos réactivateurs multifonctionnels dans le cerveau, afin d'atteindre l’AChE centrale.
La détermination des paramètres cinétique in vitro, ainsi que les évaluations biologiques in vivo sur un modèle de souris nous permettront d'évaluer précisément la perméabilité de la BHE à nos composés, et l'efficacité de réactivation globale de nos nouvelles molécules (Partenaire 4).

Coordinateur du projet

Conception et Application des Molécules Bioactives UMR 7199 (Laboratoire public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Centre national de recherche scientifique/institut de biologie structurale
Institut de Recherche Biomédicale des Armées
Conception et Application des Molécules Bioactives UMR 7199
Laboratoire de Chimie Organique, Bioorganique, Réactivité et Analyse (COBRA)

Aide de l'ANR 297 284 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2013 - 36 Mois

Liens utiles