Amélioration génétique du virus de la vaccine TG6002 pour le traitement de cancers résistants – OncoVaccine

Oncovaccine est un projet de recherche partenariale qui associe la société Transgène à trois groupes de recherche publique: l’équipe de bioinformatique d’O. Poch à l’IGBMC, la plate-forme HTCS sous la responsabilité de L. Brino à l’IGBMC et l’équipe d’immunobiotechnologie de E. Weiss à l’IREBS.

Le cancer est la seconde cause de décès dans les pays développés. L’efficacité des traitements actuels (radiothérapie, chimiothérapie, chirurgie) reste insuffisante pour guérir un certain nombre de cancers, il est donc urgent de trouver de nouvelles stratégies de thérapie. Les virus oncolytiques représente un nouveau moyen pour traiter le cancer. Leur réplication dans les cellules après infection est plus efficace dans des tissus tumoraux par rapport à des tissus sains, et produit une cytolyse spécifique des cellules tumorales. Des progrès récents concernant l’utilisation de vecteurs oncolytiques de seconde génération ont été réalisés, mais il reste un besoin important pour améliorer ces virus afin de rendre sensibles les cellules cancéreuses qui sont résistantes à l’oncolyse.

L’objectif principal de ce projet est de développer une nouvelle génération de virus de la vaccine oncolytique (VACV), qui exprime des outils moléculaires recombinants interférant avec des facteurs cellulaires impliqués dans la résistance à la cytolyse. Comme la réplication de ce virus est cytoplasmique, une approche de type shRNA n’est pas envisageable. La stratégie que nous proposons ici est donc d’armer le virus de fragments d’anticorps de type fragment variable simple-chaîne (scFv) qui, lorqu’exprimés dans le cytoplasme (intracorps) au cours de l’infection, induisent une perte de fonction de facteurs cellulaires pour réduire la résistance à l’oncolyse.

Les principales étapes de ce programme sont:

- identifier par des technologies d’interférence à l’ARN les voies métaboliques et les gènes impliqués dans la résistance à l’oncolyse virale. Ceci sera réalisé en criblant une librairie de siRNA ciblant l’ensemble du génome humain par transfection dans des cellules cancéreuses résistantes Mia-Paca-2 infectées par le TG6002 (un VACV en stade avancé de développement préclinique à Transgène) (criblage primaire).
- valider les cibles identifiées à l’aide d’un criblage secondaire en utilisant plusieurs lignées cancéreuses et des cellules primaires saines en parallèle, afin de sélectionner les cibles dont la perte de fonction induit une potentialisation de l’activité oncolytique de TG6002 uniquement dans les lignées tumorales.
- sélectionner à partir de banques d’intracorps disponibles, des scFvs dirigés contre les cibles validées et rechercher parmi les candidats sélectionnés ceux qui sont capables d’inhiber la fonction des cibles par relocalisation intracellulaire ou par déstabilisation.
- produire une nouvelle génération de virus de la vaccine dérivée du TG6002 et exprimant des intracorps qui potentialisent l’activité oncolytique dans des cellules cancéreuses. L’intérêt de tels virus pour la thérapie sera évalué à la fois in vitro et in vivo à l’aide de modèles de tumeurs humaines dans des souris xénogreffées.

La combinaison des approches par interférence à l’ARN et des fragments d’anticorps fonctionnels dans un contexte intracellulaire est très innovante pour créer des vecteurs de nouvelle génération, produisant un effet cytolytique plus important, notamment dans les cellules tumorales résistantes à l’oncolyse. La réussite de ce projet constitue un espoir pour les malades et aussi un plus pour la société Transgène dans le contexte international très concurrentiel de la mise au point de nouveaux traitements anti-cancer.