Nanoparticules biodégradables pour la delivrance ciblee de peptides dérivés de la chromogranine A. anti-inflammatoires : Application aux maladies inflammatoires de l'intestin – CHROBIOPAR

Les patients atteints de la maladie inflammatoire de l'intestin (IBD) présentent des défauts fonctionnels de la barrière épithéliale de l'intestin, permettant ainsi aux bactéries de coloniser la lamina propria. Des antigènes bactériens sont présentés par les cellules dendritiques et les macrophages, qui sécrètent des cytokines pro-inflammatoires dans la lamina propria, déclenchant ainsi le recrutement de cellules immunitaires circulantes par l'expression des molécules d'adhésion sur les cellules endothéliales. Ces processus pathologiques sont les cibles d'approche des thérapeutiques modernes. Traditionnellement, les médicaments utilisés pour limiter cette cascade pro-inflammatoire sont administrés à fortes doses, ce qui induit d'importants effets indésirables. Un défi majeur dans la stratégie thérapeutique pour combattre les colites inflammatoires est la capacité à cibler les sites d'inflammation avec des quantités suffisantes de médicaments et d’optimaliser l’absorption de la concentration locale avec un minimum d'effets secondaires systémiques. Dans ce contexte, une difficulté concerne les propriétés d'absorption de drogues qui varient tout au long du tractus gastro-intestinal. En effet, il est particulièrement difficile de délivrer le médicament au niveau du côlon (dégradation minimale par les enzymes digestifs et/ou une absorption systémique). Récemment, nous avons décrit une technique originale de ciblage du côlon avec des anti-inflammatoires chargés de médicament sous forme de nanoparticules (NP) encapsulées dans un hydrogel d'alginate-chitosan. Nos résultats ont montré que le gavage d’anti-inflammatoire dans les médicaments encapsulés permettait de surmonter les barrières physiologiques et de délivrer le médicament anti-inflammatoire sur la cible du site d’inflammation au niveau du côlon. Notre processus optimalisé de synthèse des NPs permet l'encapsulation de nombreux types de molécules solubles dans l'eau.
Le projet de recherche présenté concerne l’encapsulation des peptides dérivés des chromogranines. Les chromogranines sont des protéines de stress libérés après exocytose par les cellules nerveuses, endocrines et immunitaires. Elles sont naturellement maturées pour générer de nombreux peptides avec des fonctions biologiques variées. Ces peptides agissent pour permettre que les organismes récupèrent l’homéostasie après les situations de stress. Parmi ces activités le labortaoire Inserm-UMR977 a isolé et caractérisé de nouveaux peptides antimicrobiens dérivés des chromogranines qui ne sont pas toxiques pour les cellules de lhôte et sont capables de moduler l’inflammation. Des résultats récents indiquent des activités antimicrobiennescontre Klebsiella, Shigella, salmonella et Vibrio. De plus certains peptides présentent des effets synergiques avec la minocycline permettant de diminuer la concentration minimale inhibitrice de l’antibiotique d’un facteur 3.
Les peptides dérivés des chromogranines représentent des candidats à fort potentiel d’utilisation pour les IBDs mais doivent être protégés pour atteindre le colon sous une forme efficace et une concentration suffisante. Dans le présent projet, je concevrai les NPs chargées en peptides dérivés des chromogranines et je testerai les effets sur différents modèles murins d'inflammation intestinale. Ce programme de recherche utilisera l’expertise acquise au cours de mon stage post-doctoral, les nouvelles molécules actives étudiées dans l’Inserm-UMR 977 et les compétences techniques complémentaires.