Récepteurs A2A et Tauopathie – ADORATAU

La maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée au niveau anatomo-pathologique par la présence de dépôts amyloïdes et de dégénérescence neurofibrillaire mais également par la présence d’une composante neuro-inflammatoire importante. La dégénérescence neurofibrillaire, commune à plus de 20 maladies neurodégénératives, se définit comme l’accumulation de protéines Tau hyper- et anormalement phosphorylées. Cette accumulation de protéines Tau anormales (“pathologie Tau”) et leur propagation dans le cerveau de patients atteints de MA seraient instrumentales dans différentes altérations neuronales conduisant au déclin progressif des fonctions cognitives.
De ce fait, moduler la pathologie Tau elle-même mais également ses corrélats physiopathologiques tels que la neuro-inflammation ou les dysfonctions mnésiques est d’intérêt thérapeutique pour la MA. Dans ce contexte, les récepteurs adénosinergiques A2A seraient des cibles à considérer avec attention. Ces récepteurs couplés au protéines G, constitutionnellement actifs, sont préférentiellement exprimés au niveau des neurones striato-pallidaux mais sont également présents au niveau des neurons pyramidaux hippocampiques ainsi qu’au niveau des cellules astro- et micro-gliales.
Des travaux récents indiquent que le blocage de ces récepteurs exerce des effets protecteurs vis-à-vis de la toxicité neuronale de peptides ß-amyloïdes. Néanmoins, les relations avec la pathologie Tau n’étaient pas connues. Nous avons obtenu des résultats en ce sens démontrant que l’invalidation génétique globale de ces récepteurs dans un modèle transgénique mimant la pathologie Tau (THY-Tau22) prévenait des altérations mnésiques mais également réduisait les processus neuro-inflammatoires et la phosphorylation de Tau.
Ces données originales sous-tendent deux questions. D’une part, elles suggèrent que le blocage pharmacologique des récepteurs A2A présente un intérêt thérapeutique. De ce fait, dans le modèle THY-Tau22, nous évaluerons l’efficacité d’antagonistes, connus ou nouvellement développés dans le cadre du présent projet. En effet, malgré l’émergence de nombreux ligands antagonistes efficaces dans la littérature, il reste nécessaire de concentrer les efforts vers la mise au point de structures originales capables de combiner affinité, sélectivité et des propriétés ADME exploitables. D’autre part, nos données suggèrent que l’activation tonique des récepteurs A2A est impliquée de manière instrumentale dans le développement physiopathologique dans le modèle THY-Tau22, en accord avec des observations post-mortem démontrant une augmentation de leur expression dans des cerveaux de patients atteints de MA. Néanmoins, la contribution respective des récepteurs A2A neuronaux et gliaux sur les différentes composantes physiopathologiques observées (mémoire, inflammation, phosphorylation d Tau) n’est pas connue et ne peut être appréhendée par une approche de modulation globale. Pour répondre à ces questions mécanistiques, nous avons donc développé un modèle transgénique régulable permettant une surexpression ciblée des récepteurs A2A dans les différentes populations cellulaires avec un contrôle temporel. Ce modèle sera croisé avec des souris THY-Tau22 afin d’établir le rôle exercé par les récepteurs localisés au niveau des neurones, des astrocytes ou des cellules microgliales vis-à-vis de des perturbations mnésiques, inflammatoires et de Tau.
Notre projet établira de ce fait non seulement si le ciblage des récepteurs A2A est une stratégie thérapeutique de choix dans la MA mais donnera également des informations originales sur le rôle des différentes population de ces récepteurs vis-à-vis de la physiopathologie associée à Tau et, plus généralement, sur leur fonction au niveau hippocampique.