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Role de la phosphoinositide 3-kinase dans les pathologies artérielles: une cible pharmacologique prometteuse – PIKinART

Résumé de soumission

Les procédures de reconstructions artérielles telles que l'angioplastie au ballonnet, le pose de stent et les pontages coronariens sont utilisées pour restaurer le flux sanguin dans les artères athéromateuses. Les phénomènes de resténose représentent une complication majeure de ces procédures, particulièrement dans le cas d'angioplastie avec pose de stent. Cette resténose post-angioplastie résulte de 2 phénomènes majeurs: la formation d'une néointima et un remodelage constrictif de l'artère. De le même manière que lors de l'athérogénèse, les phénomènes inflammatoires sont en partie responsables de la modulation phénotypique des cellules musculaires lisses (CMLs) qui vont alors proliférer et migrer. L'introduction de stents capables de délivrer des molécules anti mitogènes en 2002 à révolutionné la cardiologie interventionnelle en démontrant une capacité à diminuer les risques de resténose intra-stent de façon très importante. Cependant, l'apparition de dysfonction endothéliale et de thrombose tardive pouvant être induites par les médicaments actuellement utilisés reste préoccupante et la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques spécifiques reste d'actualité.
La phosphoinositide 3-kinase gamma appartient à la class I des PI3K, seule capable de produire du phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP3) impliqué dans un grand nombre d'effets biologiques. La génération de souris déficiente pour la PI3Kgamma a permis de démontrer un rôle clé de cette kinase dans différentes cellules du système immunitaire telles que les monocytes et les lymphocytes impliquant ainsi cette kinase dans les pathologies inflammatoires. D'autre part, de récentes études ont mis à jour un profil d’expression complexe de PI3K? incluant de faibles taux d’expression de PI3Kgamma dans le système cardiovasculaire. Enfin, la génération de souris exprimant une forme catalytiquement inactive de la protéine a permis de découvrir un rôle "docking" de la PI3Kgamma, capable de recruter des phosphodiesterases et de moduler ainsi le taux intracellulaire d'AMPc, indépendamment de son activité kinase. L'ensemble de ces données place cette kinase au centre de nombreuses études dans le domaine des pathologies cardiovasculaires. Notre équipe a récemment montré pour la première que la PI3Kgamma était essentielle aux processus inflammatoires de la paroi artérielle au cours de l'athérogénèse. En plus de ses fonctions inflammatoires, nous avons montré qu'elle régulait les processus de migration des CMLs. Les phénomènes inflammatoires et fibroprolifératifs étant des processus communs au développement de l'athérosclérose et de la resténose intra-stent, ce projet se propose de mettre à jour le rôle de PI3Kgamma dans les mécanismes cellulaires conduisant à l'hyperplasie intimale. Dans ce contexte nous avons déja montré en utilisant un modèle de lésion mécanique de l'artère fémorale développé au laboratoire que les souris dépourvues de PI3Kgamma conduit à une forte inhibition de l'hyperplasie intimale comparée au souris sauvages. De plus, l'étude des processus de réendothélialisation a montré une accélération de la cicatrisation artérielle en absence de la protéine. Ce projet se propose a présent: 1/ de déterminer les mécanismes cellulaires mise en jeu et plus précisément de déterminer les effets inflammatoires versus artériels de la protéine dans le développement de l'hyperplasie intimale; 2/ de mettre à jour le rôle de la PI3Kgamma dans les lymphocytes T au cours de la pathologie;3/ d'évaluer les fonctions indépendantes de son activité kinase dans la paroi artérielle et enfin de valider des inhibiteurs pharmacologiques de PI3Kg dans un modèle préclinique de resténose intra-stent chez le porc. Ce travail devrait donner de nouvelles informations quant aux mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu dans le développement de l'hyperplasie intimale et devrait aboutir à la découverte d'une nouvelle cible thérapeutique dans les complications du traitement de l'athérosclérose.

Coordination du projet

Muriel LAFFARGUE (UMR1048, Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires) – muriel.laffargue@inserm.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM UMR1048, Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires

Aide de l'ANR 199 478 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2012 - 36 Mois

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