Régulation de l’activité du récepteur Mer tyrosine kinase dans la phagocytose rétinienne synchronisée – MERACTI

A l’arrière des yeux se trouve une couche de cellules essentielles à la vision : les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR). Les microvilli apicaux de ces cellules polarisées sont en contact très rapproché avec les segments externes des photorécepteurs, les cellules chargées de capter la lumière et d’initier le processus de la vision. Les fonctions des cellules d’EPR sont variées : apport de nutriments aux photorécepteurs, renouvellement des photopigments, etc… L’une de leurs fonctions cruciales est la phagocytose des segments externes des photorécepteurs (SEP). En effet, les photorécepteurs renouvellent leurs segments externes en permanence afin de lutter contre le stress oxydatif auxquels ils sont soumis. Pour conserver la même taille cellulaire, les SEP perdent leurs extrémités tous les jours en suivant un rythme circadien. Ces extrémités sont ensuite immédiatement phagocytées par les cellules d’EPR.
Nous avons récemment démontré que les récepteurs intégrine alphavbeta5 lient les SEP et synchronisent leur phagocytose. Nous avons aussi montré que le récepteur à tyrosine kinase MerTK est indispensable à l’élimination des SEP oxydés de la rétine liés à la surface apicale de l’EPR. Sans phagocytose rétinienne ou avec une phagocytose dérégulée, des pathologies cécitantes se développent, telles que la rétinite pigmentaire précoce ou la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), première cause de cécité dans les pays industrialisés après 50 ans. En outre, des mutations dans le gène MERTK ont été détectées chez des patients présentant des dystrophies cônes-bâtonnets. De plus, nos dernières données montrent un rôle de la protéine MerTK complète et aussi d’une forme soluble de MerTK dans la regulation de la phagocytose des SEP.
Malgré sont importance évidente, la régulation de l’activité de MerTK pendant la phagocytose des SEP par l’EPR reste mal compris. Le projet MERACTI se concentre sur la caractérisation de l’activité de MerTK pour internaliser les SEP de façon rythmique. Nous comptons identifier tous les facteurs importants pour le fonctionnement correct de MerTK comme l’implication du MerTK soluble, les domaines protéiques intracellulaires mis en jeu et les voies de signalisation en aval. Ceux-ci seront analysés aussi bien in vitro qu’in vivo, en utilisant des approches multiples et 2 nouveaux modèles animaux.
Comprendre comment les protéines forment un réseau et interagissent pour réaliser ce travail crucial au quotidien nous éclairera sur le fonctionnement normal de la rétine et sur les conséquences des défauts de phagocytose dans la rétine. Ceci nous permettra d’envisager des cibles thérapeutiques pour ces pathologies pour lesquelles aucun traitement existe à ce jour.