Evaluation préclinique de modulateurs innovants des canaux TREK, une nouvelle cible pour le traitement de la douleur. – TREK-ANALGESIA

L'équipe ICCF-CESMA a identifié des molécules capables d'activer les canaux TREK-1 et les études pharmacologiques ont démontré que ces molécules possédaient une activité antinociceptive (antalgique) remarquable. Nous avons étudié les relations entre structures et activités afin d'en déduire les pharmacophores (parties pharmacologiquement actives des molécules). Ces résultats nous ont permis d'optimiser les propriétés des molécules pour qu’elles deviennent des candidats-médicaments. Les propriétés médicamenteuses déterminées sont: la capacité à activer les canaux de la famille K2P à laquelle appartient TREK-1, le profil pharmacologique (80 cibles), l'activité antalgique sur plusieurs modèles de douleur (pain profiling), les propriétés ADMET (solubilité, stabilité, perméabilité, clairance, fixation protéique, genotoxicité, cardiotoxicité).

Nous avons développé des molécules activatrices des canaux K+ TREK-1, qui possèdent une excellente efficacité antalgique en particulier pour les douleurs post-opératoires, inflammatoires et neuropathiques. Ces molécules ne possèdent pas d'effets indésirables notamment la constipation, la génotoxicité et la cardiotoxicité. Enfin les molécules possèdent de bonnes propriétés de solubilité et stabilité. La licence de la propriété intellectuelle est en cours de transfert vers la SAS INNOPAIN afin de poursuivre le développement préclinique et clinique réglementaires de ces candidats-médicaments.

Nous avons développé des molécules qui activent le canal potassique TREK-1, situé en aval des récepteurs opioïdes mu (mOR). Ces activateurs possèdent des effets thérapeutiques antalgiques très prometteurs et sont dépourvus des effets indésirables associés à la morphine.

doi: 10.1016/j.ejmech.2014.01.049 - Synthesis and SAR study of substituted caffeate esters as antinociceptive agents modulating the TREK-1 channel.
doi:10.1038/ncomms3941 - Activation of TREK-1 by morphine results in analgesia without adverse side effects..
WO 2011033241 - Pain relief compounds

La douleur affecte près de 70 millions de personnes sur les 7 principaux marchés, causant un grand degré d'inconfort chez les patients et un énorme fardeau économique et social. La gestion de la douleur est souvent insuffisante et les effets indésirables associés aux analgésiques actuels a encouragé le développement d'analgésiques originaux avec de nouveaux modes d'action pour répondre aux besoins non satisfaits des patients.
Parmi les mécanismes d'action impliqués dans la transmission et la perception de la douleur, le canal TREK-1 a récemment émergé comme une cible thérapeutique intéressante pour le développement d'une nouvelle classe de médicaments analgésiques. Il a été rapporté que des souris TREK-1-/ - étaient plus sensibles que les souris sauvages aux stimuli douloureux, ce qui suggère que l'activation de TREK-1 pourrait entraîner l'inhibition de la douleur.
Nous avons identifié et breveté une nouvelle classe d'analgésiques qui ciblent les TREK-1 et des données personnelles nous permettent de soupçonner que ces composés ne présentent pas les effets secondaires habituellement associés à la morphine pour le traitement de la douleur chronique. Les résultats préliminaires obtenus sont très prometteurs et nous a incités à développer ces molécules comme candidats-médicaments.
Nous souhaitons maintenant poursuivre notre stratégie de “lead optimization” en complétant le screening de ces molécules (synthèse, pharmacologie, ADME, Toxicité) afin de selectionner celles qui constitueront le pipeline de notre future entreprise. Le projet doit valider la preuve de concept nécessaire pour l'exploitation du brevet en réduisant les risques associés et en ajoutant de la valeur commerciale aux molécules. Nous envisageons un transfert de technologie par le biais de la création d'une société qui amènerait les molécules aux premiers stades cliniques un licencing pour la fin du développement clinique et la commercialisation des médicaments sur le marché.