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Peptides inhibiteurs de la voie apoptotique FAS-dépendante pour le traitement des lésions d'ischémie-reperfusion – PepFAS

Nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement de l'infarctus du myocarde.

Outre la reperfusion de l'artère occluse, il n'existe pas de traitement des lésions de reperfusion au cours de l'infarctus du myocarde. Notre stratégie est basée sur l'utilisation de peptides inibant l'apoptose induite par la ré-ouverture de l'artère afin de limiter la taille de l'infarctus.

Inhiber la mort cellulaire au cours de l'ischémie-reperfusion myocardique

L'innovation concerne le développement d'un outil thérapeutique pour le traitement des patients présentant un infarctus du myocarde. L'infarctus constitue de nos jours encore la première cause mondiale de mortalité cardiovasculaire. Outre la reperfusion par thrombolyse ou angioplastie primaire, qui est le seul traitement recommandé dans l'infarctus à ce jour, aucun médicament ne s’est avéré efficace pour traiter les lésions de reperfusion. Notre stratégie est basée sur l'utilisation de peptides capables de bloquer spécifiquement l'activation de la cascade du récepteur de mort FAS activée spécifiquement à la phase aigue de l'infarctus. Dans cette phase de maturation du projet, notre objectif sera d'étudier les mécanismes de cardioprotection ainsi que le trafic cellulaire de ces peptides in vitro et in vivo. L'autre objectif sera de vérifier le potentiel thérapeutique de cet outil peptidique dans un modèle de gros animal plus proche de la physiologie humaine.

Les expériences dans les cellules adultes isolées seront menées dans les cardiomyocytes de souris afin de déterminer leur mécanisme de translocation cellulaire. Des expériences in vivo seront réalisées dans le modèle d'ischémie-reperfusion chez la souris pour démontrer le potentiel thérapeutique de ces peptides. La cardioprotection à long terme sera évaluée au cours de la période post-infarctus et l'approche dans le modèle de l'infarctus chez le porc permettra de valider la stratégie thérapeutique en vue de sa translation vers la clinique. Ce projet doit permettre au final d'obtenir des outils thérapeutiques anti-apoptotiques prêts à utiliser dans des études pré-cliniques de «safety«.

Les résultats obtenus dans un modèle d'infarctus du myocarde chez la souris montrent une cardioprotection efficace avec une diminution de 59,5 % de la taille d'infarctus qui, chez l'homme, est directement corrélée à la mortalité. Ce traitement sera donc destiné à l'ensemble des patients présentant un infarctus du myocarde, quel que soit le mode de re-ouverture de l'artère, angioplastie versus thrombolyse (dès le diagnostic). Le partenariat avec un industriel pharmaceutique devrait nous permettre de développer une molécule thérapeutique facile à utiliser et qui pourra être testée en clinique.

L'étape de valorisation consistant en la recherche de partenaires industriels et d'investisseurs a été réalisée. Un contrat de recherche avec un industriel pharmaceutique est en cours de signature. Des contacts ont été établis avec des investisseurs pour un co-développement (Fonds d'investissement SATT, Eramondi).

Le brevet international PCT/EP2011/070404 a été publié le 24/05/ 2012 . La  validation  en  phases  nationales  a  eu  lieu  le  23/05/2013  dans tous les pays du monde . Un industriel pharmaceutique a pris une option de licence exclusive.

L'infarctus aigu du myocarde est une pathologie fréquente et invalidante, première cause de mortalité cardiovasculaire. La taille de l'infarctus est un déterminant majeur de la récupération fonctionnelle du myocarde et de la mortalité. La reperfusion est le seul traitement recommandé pour diminuer la taille de l'infarctus mais, malgré des effets bénéfiques évidents, induit des lésions d'ischémie-reperfusion (IR) conduisant à la mort des cardiomyocytes. L'étude des mécanismes de mort par apoptose nous a permis de proposer une stratégie innovante pour le traitement de l'infarctus du myocarde dont le développement et la validation constituent l'objectif premier de ce projet. Dans une étude précédente sur les souris transgéniques DAXX-dominant négatif, DAXX (death-associated protein), protéine adaptatrice du récepteur FAS, a été identifiée comme déterminant majeur des lésions d'IR (Roubille et coll., 2007). La protéine FADD (Fas associated protein with dead domain), autre protéine adaptatrice de FAS, permet, comme DAXX, de coupler le signal extracellulaire à la cascade des caspases. Son rôle dans l'apoptose, la survie, la prolifération et l'inflammation a été décrit dans d'autres tissus et modèles cellulaires.
Les interactions protéine/protéine jouent un rôle important dans les cascades de signalisation de l'apoptose et constituent des cibles thérapeutiques intéressantes. Cependant, concevoir des molécules inhibitrices de petit poids moléculaire pour les larges surfaces d’interaction entre protéines est difficile. L’utilisation de peptides en thérapeutique est limitée du fait de leur faible capacité à traverser les barrières membranaires. La vectorisation par des « cell penetrating peptides » (CPP) offre une solution innovante permettant de pallier à cet inconvénient et de cibler spécifiquement un organe ou un tissu. Dans une étude peuve-de-concept in vivo, nous montrons que le peptide BH4 connu pour son activité anti-apoptotique et couplé à divers CPPs induit une cardioprotection majeure dans un modèle murin d’infarctus lorsqu'il est injecté (bolus intraveineux) 5 minutes avant la reperfusion (Boisguerin et coll., 2011).
Nous avons sélectionné par la technique SPOT des peptides inhibiteurs spécifiques des interactions FAS:DAXX et FAS:FADD. Ils ont fait l'objet d'un dépôt de brevet par le CNRS en association avec FIST S.A. (PCT/EP2011/070404). Une injection systémique unique, à faible concentration, au moment de la reperfusion montre une cardioprotection efficace dans notre modèle murin et constitue une stratégie thérapeutique non invasive prometteuse pour réduire les lésions de reperfusion.
Les peptides thérapeutiques représentent une médication appropriée dans le cadre de l'infarctus aigu car l’agent anti-apoptotique doit être rapidement dégradé afin de minimiser les effets secondaires de toxicité et d'immunogénicité. Une stratégie similaire peut être facilement adaptée à d’autres applications cliniques de l'IR comme l’AVC, la transplantation d’organes ou le diabète.
La phase de maturation de notre projet bénéficie de la complémentarité des expertises de notre consortium associant biologistes cellulaires, chimistes, cliniciens afin d'étudier le mécanisme d'action des peptides cardioprotecteurs, leur trafic cellulaire, leur ciblage au tissu cardiaque via des CPPs, leurs effets à long terme sur la fonction cardiaque ainsi que leur application dans le cadre d'autres pathologies, étapes nécessaires pour leur utilisation en clinique. Les produits finaux développés seront des molécules peptidiques anti-apoptotiques destinées aux tests de sécurité pré-cliniques. Pour notre brevet et ceux à venir, nous recherchons avec l'aide de FIST des partenaires industriels (licence) qui permettront le développement de médicaments. Parallèlement, nous considérons la possibilité de créer notre propre start-up, forts de l'aide de BIC Agglomération de Montpellier.

Coordination du projet

Stéphanie BARRERE-LEMAIRE (Institut de Génomique Fonctionnelle - Equipe Cardioprotection: aspects physiologiques et génétiques.) – stephanie.barrere@igf.cnrs.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

FIST France Innovation Scientifique et Transfert
CRBM centre de recherche de biochimie macromoléculaire
IGF Institut de Génomique Fonctionnelle - Equipe Cardioprotection: aspects physiologiques et génétiques.

Aide de l'ANR 270 481 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2012 - 24 Mois

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