Ciblage spécifique de l'intéraction caspase 9/PP2A dans les cellules tumorales et pas les cellules saines comme nouvelle approche thérapeutique anti-tumoral – PEP-Pharma

La serine/thréonine phosphatase PP2A est impliquée dans plusieurs processus cellulaires y compris l’apoptose. Nous avons montré une interaction directe entre la caspase-9 et la PP2A et développé un peptide pénétrant (DPT-C9h) qui empêche l’interaction entre ces deux protéines. Nous avons démontré que le peptide DPT-C9h bloque l’interaction caspase-9/PP2A in vitro et in vivo et induit l’apoptose via l’activation de la caspase-9, dans des cellules B isolées a partir des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, ainsi que dans des modèles de tumeurs humaines de cancer du sein xénogreffées. Par ailleurs, nous avons montré que le peptide n’a pas d’effet toxique ni immunogénique.
Nous avons optimisé la stabilité du peptide DPT-C9h via une mutation ponctuelle dans la navette et généré un nouveau peptide muté, Mut3DPT-C9h. Notre projet propose donc :
1- d’analyser la pharmacocinétique et la biodistribution du peptide Mut3DPT-C9h et des autres mutants générés.
2- de valider in vivo l’effet thérapeutique des peptides mutants en utilisant les modèles de xénogreffe de tumeur de sein.
3- d’identifier des biomarqueurs de réponse au peptide Mut3DPT-C9h.
Les résultats de ce projet vont nous permettre d’identifier un nouveau peptide pénétrant à utiliser comme nouvelle thérapie anti-tumorale innovante, de valider son efficacité dans le traitement de tumeurs de sein et d’identifier des patients qui pourront bénéficier de ce nouveau traitement anti-tumoral sélectif. La preuve de concept du premier peptide spécifique de l’interaction caspase-9/PP2A a été faite et les résultats sont actuellement soumis a publication (Arrouss et al., 2012).