Détection du stress cellulaire par les lymphocytes T gamma/delta humains – GDSTRESS

Par diverses approches cellulaires, biochimiques, mole´culaires et structurales, nous testerons si plusieurs nouveaux re´cepteurs récemment impliqués dans l'activation de lymphocytes T gamma/delta humains (EPCR, EphA2, chaîne lourde HLA libre, BTN3A1) sont des ligands directement reconnus par les TCR gd ou si l'activation TCR gd-de´pendante re´sulte de modifications topologiques de ces mole´cules ou de leurs partenaires. Afin d'e´valuer la pertinence physiopathologiques de l'activation des LT gd par ces nouveaux re´cepteurs, nous de´terminerons dans des mode`les in vitro et in vivo approprie´s si l'activation ou l'anergisation des LT gd dans ces situations peut re´sulter de modifications de l'expression de BTN3, EPCR ou EphA2.

Sur les 6 premiers mois, les travaux ont confirmé la reconnaissance d'EphA2 et de chaîne lourde libre de certains allèles HLA par des TCR gd issus de clones T amplifiés lors d'infection par HCMV in vivo. Il ont également confirmé le rôle clef joué par BTN3A1 dans l'activation de certains lymphocytes T gamma/delta par des métabolites phosphorylés de la voie des isoprénoïdes. De nouvelles modalités immunothérapeutiques ciblant les lymphocytes Tgd ont été également été testées chez la souris.

L'abord de ces questions devrait ame´liorer notre compre´hension de la biologie des LT gd, qui constituent des cibles immunothe´rapeutiques prometteuses du fait de leur implication dans diverses pathologies infectieuses et cance´reuses.

Santolaria T et al. J Immunol sous presse

Les lymphocytes T exprimant des récepteurs T (TCR) gd (LT gd) participent à l'immunité anti-infectieuse et antitumorale via la détection de signaux de stress cellulaire dont la nature reste encore peu claire. Les ligands des TCR gd identifiés jusqu'à présent se sont avérés être très hétérogènes, suggérant un mode de reconnaissance de ligands natifs proche de celui des immunoglobulines. Ainsi deux hypothèses restent actuellement débattues, proposant soit une reconnaissance par les TCR gd de ligands structurallement apparentés (à l'instar des TCR aß T avec les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité), soit une détection par ces TCR de modifications de la conformation, la topologie et/ou de l'environnement moléculaire de molécules intrinsèquement diverses. L'abord de ces questions devrait améliorer notre compréhension de la biologie des LT gd, qui constituent des cibles immunothérapeutiques prometteuses du fait de leur implication dans diverses pathologies infectieuses et cancéreuses.

Le projet proposé ici vise à tester cette hypothèse dans divers modèles T gd humains, pour lesquels les équipes participantes ont récemment caractérisé de nouveaux récepteurs jouant un rôle clef dans l'activation TCR-dépendante de sous populations T gd humaines. En particulier, ces équipes ont récemment identifié quatre nouvelles structures de surface (butyrophilin-like 3 (BTN3/CD277), Endothelial Protein C Receptor (EPCR), Ephrin receptor A2 (EphA2) and HLA-B) indispensables à la reconnaissance de cellules transformées ou infectées et l'activation subséquente de plusieurs sous populations T gd humaines. Au moyen d'un large ensemble d'approches cellulaires, biochimiques, moléculaires et structurales, nous testerons si ces nouveaux récepteurs sont des ligands directement reconnus par les TCR gd ou si l'activation TCR gd-dépendante résulte de modifications topologiques de ces molécules ou de leurs partenaires. Afin d'évaluer la pertinence physiopathologiques de l'activation des LT gd par ces nouveaux récepteurs, nous déterminerons dans des modèles in vitro et in vivo appropriés si l'activation ou l'anergisation des LT gd dans ces situations peut résulter de modifications de l'expression de BTN3, EPCR ou EphA2.

Ce projet impliquera trois équipes présentant des expertises complémentaires sur l'immunobiologie des LT gd humains et la costimulation T. Il devrait bénéficier de collaborations fructueuses déjà établies entre les équipes participantes entre-elles et avec des équipes étrangères renommées présentant de fortes compétences dans l'analyse structurales de récepteurs immunitaires et notamment des TCR gd (B. Willcox, Birmingham, UK and E.J. Adams, Chicago, IL). Sa bonne faisabilité et compétitivité est attestée par (i) un ensemble de résultats originaux obtenus par les partenaires et dont découle directement le programme de travail proposé, (ii) la disponibilité d'outils biologiques et de modèles directement pertinents et (iii) une expertise technique très large des participants permettant un abord transdisciplinaire des questions posées.

En résumé, ce projet devrait apporter de nouvelles informations sur la nature et la distribution des antigènes reconnus par les LT gd. Au delà des implications fondamentales de ce projet concernant les mécanismes sous-tendant les processus de co-évolution entre les TCR gd et leurs ligands, les informations tirées de ce programme devraient être utiles pour développer et améliorer de nouvelles stratégies immunothérapeutiques ciblant les LT gd humains.