Production sécurisée de Cellules stromales du tissu adipeux pour la thérapie cellulaire – SAFE

Ces dernières années, des données pertinentes ont montré que les cellules stromales mésenchymateuses médullaires (CSM) peuvent être utilisées en tant que cellules régénératrices pour traiter une variété de pathologies comme les conflits immunologiques et les états dégénératifs. Ainsi, ceci occasionne un grand espoir pour traiter un large éventail de pathologies. Plus récemment, beaucoup d'études, y compris les nôtres, indiquent que le tissu adipeux peut représenter un réservoir important et pratique de cellules proches des CSM, qui représentent la référence dans ce domaine. Ces cellules ont été appelées adipose-derived stromal cells ou ASC. Elles ont de fortes similitudes avec le CSM mais présentent également des différences. Le partenaire 2 a breveté plusieurs possibilité thérapeutiques, dont leur propriété angiogénique. Ceci est actuellement fait l’objet d’un essai clinique à Toulouse après que le partenaire 1 ai mis au point un protocole GMP de production des ASC. Une autre application importante des CSM et des ASC est leur utilisation pour aider la régénération des épithéliums. En association avec le CEA, le partenaire 2 a breveté l'utilisation des ASC dans la cicatrisation cutanée. L'utilisation thérapeutiques des cellules stromales mésenchymateuses est réalisée dans un cadre autologue ou allogénique. D'une part, l'administration autologue a l'avantage d'éviter des conflits immunologiques et de réduire au maximum la transmission d'agents pathogènes ; mais l'âge du donneur et de sa pathologie sous-jacente peuvent influencer la qualité du produit cellulaire. D'autre part, les produits cellulaires allogéniques pourrait être réalisés à partir de prélèvements pratiqués chez des jeunes adultes soigneusement choisis, ce qui réduirait au maximum les deux problèmes mentionnés ci-dessus. Cependant, pour être efficace d’un point de vue opérationnel et financier, un nombre significatif de produits cellulaires allogéniques devraient être préparé à partir du prélèvement. En raison de la nécessaire petite taille du don, ceci impliquent d'induire une grande prolifération des cellules et peut ainsi mener à la sénescence, et augmenter le risque de transformation. Les essais cliniques qui emploient les CSM ou les ASC cultivées sont nombreux (plus de 80 pour le CSM et plus de 10 pour ASC, source www.clinicaltrial.gov). En dépit de ces essais, les changements induits par le processus de culture (réduction de potentiel de différenciation, changement du métabolisme redox etc.) sont encore mal compris. Ceci peut aboutir à une discordance importante entre l'effet thérapeutique recherché et celui réellement obtenu. En Europe, un nouveau règlement (1394/2007) est entré en vigueur depuis 2008 sur les médicaments de thérapie innovante qui incluent des cellules souche adultes. Ceci a conduit l'agence européenne du médicament à émettre des recommandations sur leur développement, avant l’autorisation de mise sur le marché. Ces recommandations soulignent l'importance des informations qui doivent être fournie sur les modifications engendrées par le processus de la culture, et les risques que leur sont liés. Ainsi lorsque des institutions publiques veulent transférer leurs connaissances et savoir faire à un partenaire industriel, ils doivent suivre ces recommandations. La présente proposition, a pour but d’augmenter les connaissances précliniques sur les ASC. Notre projet étudiera leur stabilité génétique, les changements induits par le processus de culture sur le risque de sénescence et de transformation et l'influence des caractéristiques du donneur sur ces paramètres. Ceci nous mènera à tester la sécurité des ASC, in vivo, dans des modèles de souris d'immunodéprimées et finalement nous permettra de concevoir des contrôles de qualité précis afin d’augmenter la sécurité du produit cellulaire. Par ailleurs, les travaux réalisés pourront conduire à la définition de nouvelles conditions de culture réduisant l’impact de la culture sur la physiologie des ASC.