Molécules immunostimulatrices ayant une activité antivirale à large spectre: une preuve de concept dans un modèle de primate non-humain – STING-2.0

Notre arsenal thérapeutique pour traiter les pathologies d’origine virale reste extrêmement limité, si bien qu’il existe un besoin important pour des molécules antivirales à large spectre utilisables contre différents virus. Parmi les stratégies possibles, l’idée de molécules stimulant la réponse immunitaire innée des cellules de l’hôte suscite l’intérêt des chercheurs et de la communauté médicale.
En utilisant cette idée comme point de départ, notre groupe de recherche à l'Institut Pasteur (CNRS URA3015) a mis au point un système de criblage permettant de mesurer à haut débit le niveau d’activation des gènes antiviraux dans les cellules humaines (Brevet américain N°12/648225; “Un test de criblage basé sur des cellules de mammifère pour identifier des composés antiviraux qui stimulent les gènes cibles des interférons de type I”). Plus de 40.000 molécules issues de différentes banques de composés chimiques ont été criblées avec ce système, et deux ont été sélectionnées pour leur capacité à stimuler la réponse immunitaire antivirale dans les cellules humaines. Sur des cultures cellulaires, ces deux molécules bloquent totalement la réplication de nombreux virus pathogènes pour l’homme, notamment plusieurs arbovirus (virus de la dengue, virus du Nil occidental et virus du chikungunya) et virus respiratoires (virus respiratoire syncytial, virus de la rougeole, virus parainfluenza de type 3 humain, coronavirus 229E) contre lesquels il n'existe pas de traitement disponible. De plus, ces deux molécules n’ont montré pratiquement aucune toxicité in vitro, et représentent donc des molécules prometteuses pour le développement d'un médicament antiviral à large spectre (Brevet européen N°10/290426; «Une nouvelle classe de molécules utilisables comme agents antiviraux").
En collaboration avec des chimistes du CNRS à l'Institut Curie, l'activité de ces molécules a été considérablement accrue par modifications successives, et leur IC50 est maintenant égale à 500 nM. Nous allons poursuivre cet effort pour identifier des molécules encore plus actives, mais dans le même temps, une preuve de concept de leur activité antivirale in vivo doit être établie. Malheureusement, nos deux molécules ne sont actives que dans des cellules de primates, ce qui empêche l'utilisation de rongeurs comme modèle pour établir cette preuve de concept in vivo.
Nous présentons ici un projet visant à tester l’activité antivirale de nos principales molécules chez des singes cynomolgus (Macaca fascicularis) en collaboration avec Cynbiose (Lyon), une société spécialisée dans les essais pré-cliniques chez les primates non-humains. Notre objectif est d’établir une preuve de concept in vivo en démontrant l’activité antivirale de ces molécules chez le macaque lors d’une infection expérimentale par le virus du chikungunya (CHIKV) ou le virus de la rougeole (MV). Ces deux virus humains sont en effet infectieux chez le singe, et correspondent respectivement à des modèles d’arbovirus et de virus aérosolé se propageant par les voies respiratoires.