Métathèse tandem d’oléfines hétérosubstituées – synthèse totale de Lycorines – Lycomet

La métathèse cyclisante est une réaction, de formation de cycle à partir de doubles liaisons, devenue pratiquement incontournable en chimie organique, qui a valu le prix nobel en 2005 à Y. Chauvin, Richard R. Schrock et Robert H. Grubbs. Une des étapes cruciales de notre voie d’accès à la famille des lycorines repose sur un aspect encore peu connu de la métathèse tandem (succession de deux réactions de métathèse consécutives). C’est en partie grâce à cette stratégie que le squelette des molécules visées sera obtenu de façon efficace. Cependant, la réalisation de cette étape clé de métathèse tandem nécessite la synthèse préalable d’un précurseur de cyclisation. Ce-dernier devrait être obtenu par deux transformations encore non décrites dans la littérature scientifique permettant de réduire le nombre d’étapes dans une logique d’économie d’atomes.

Nos travaux récents montrent que les transformations chimiques inédites envisagées pour la synthèse du précurseur de cyclisation sont réalisables. En effet, deux nouvelles réactions ont pu être développées et vont très prochainement faire l’objet de publications dans des journaux de renommés internationales. Outre l’utilité pour notre stratégie de synthèse et l’accès à la famille des lycorines, ces méthodologies seront appliquées à de nombreux substrats pour prouver leur généralité et leur potentielle utilité pour l’ensemble de la communauté. Les études menées pendant ces deux premières années, via le développement de ces réactions, ont conduit à des composés originaux qui feront l’objet de futurs développements aussi bien sur le plan des tests biologiques que sur celui de leur utilisation en tant que ligand pour la catalyse.

Après ces premiers résultats encourageants, puis leur généralisation, nos efforts vont se portent sur l’étape clé de métathèse tandem cyclisante. Un premier test sur un substrat modèle assez proche de la structure du composé souhaité s’est révélé positif nous permettant d’accéder au squelette tétracyclique de la famille des lycorines. Il reste dorénavant à l’appliquer au composé réel en réalisant les différents tests en variant les conditions réactionnelles et les catalyseurs. Cette étude sera ensuite appliquée à différents substrats afin d’en évaluer sa flexibilité et son potentiel en synthèse totale de produits naturels.

Deux publications portant sur la synthèse du précurseur de cyclisation ont été publiées en 2012-2013, et d'autres sont en préparation sur les méthodes développées depuis un an.
P1. “Asymmetric addition of alkoxy ethynyl anion to chiral N-sulfinyl imines” Verrier, C.; Carret, S.; Poisson, J.-F. Org. Lett. 2012, 14, 5122-5125.
P2. “Asymmetric addition of aryloxy ethynyl lithium derivatives to N-sulfinyl imines” Verrier, C.; Carret, S.; Poisson, J.-F. Monatshefte fur Chemie (Chemical Monthly). 2013, 144, 455-460
Sur invitation: Special Isssue EuCheMS Young Investigator Workshop

La complexité et les défis synthétiques que la nature offre ont souvent stimulé l'imagination des chimistes conduisant à des découvertes et des avancées scientifiques majeures. Dans ce cadre, la réaction de métathèse est devenue un outil très puissant en synthèse totale. Jusqu'à présent, les différentes approches se sont principalement concentrées autour de la formation d'une seule liaison C=C, les processus tandem RCM-RCM étant largement sous explorés.

Ce projet est basé sur le développement de nouvelles séquences de métathèse tandem permettant la synthèse totale de molécules naturelles complexes. De façon plus précise, nous allons explorer les métathèses tandem ène-ynol-ène et ène-yne-énol dont aucun exemple n'est publié à ce jour ; ces séquences sont une combinaison idéale pour la synthèse totale de produits naturels de la famille des Amaryllidaceae, composés possédant des activités biologiques avérées. Cette séquence tandem originale d'oléfines hétérosubstituées offre en effet, en une seule étape, un accès rapide au cœur hexahydroindole fonctionnalisé des composés de type lycorine : l'éther d'énol obtenu est crucial pour la post-fonctionnalisation du bicycle. La voie de synthèse que nous proposons pour obtenir les dérivés acycliques repose sur la chimie des sulfinylimines. L'alkylation d'une amidine chirale puis l'alcynylation d'une sulfinylimine permettra un contrôle total des trois centres stéréogènes créés. Ensuite, nous étudierons les conditions réactionnelles des séquences de métathèse tandem d'alcènes/d'alcynes hétérosubstitués afin d’optimiser cette transformation. Ce travail synthétique sera adossé au développement d’une méthode de calcul de l’énergie libre d’activation de ces réactions, qui devrait permettre d’établir une échelle de réactivité des substrats vis-à-vis de la réaction de métathèse à des fins prédictives. Cette partie sera réalisée par le Prof. A. Milet. Une fois la méthode et l’influence des différents paramètres déterminées, les synthèses totales de la (–)-siculinine, de la (–)-narcissidine et de la (–)-amarbellisine (dont aucune synthèse totale n'est publiée à ce jour), et de la (–)-lycorine seront en particulier réalisées.