Modifications post-transcriptionnelles cellulaires lors de l'infection par l'HTLV-1 – EPIVIR

Notre objectif est de préciser les mécanismes mis en jeux par le virus HTLV-1 pour modifier l’épissage et la polyadénylation des ARN cellulaires dans une configuration propice à la persistance de l’infection. D’une manière générale les infections virales chroniques constituent un problème de santé publique et la connaissance des mécanismes impliqués dans la persistance de ces pathogènes est indispensable au développement de stratégies préventives et curatives efficaces. Le rétrovirus lymphotrope humain HTLV-1 appartient à la famille des deltarétrovirus. Il se transmet principalement par l’allaitement, les relations sexuelles et les contaminations sanguines. Dans les premières semaine suivant la contamination, la réplication des deltarétrovirus est horizontale et de nombreuses cellules lymphoïdes CD4+ et CD8+ sont infectées via la transcription inverse puis l’intégration du provirus dans l’ADN cellulaire hôte. Rapidement ce mode réplicatif s’interrompt puis l’infection persiste tout au long de la vie de l’organisme infecté. Cette persistance de l’infection s’accompagne d’une charge virale élevée et relativement stable bien qu’elle ne s’effectue sans aucun signe de réplication horizontale. La séquence provirale est ainsi protégée des mutations issue de la transcription inverse, les transcriptase inverse des deltarétrovirus commettant un taux d’erreurs proche de celles des lentivirus, pourtant éminemment plus instables génétiquement. C’est à l’état proviral, au sein de sa cellule hôte et via son expansion clonale stable au cours du temps que les deltarétrovirus persistent chez leur hôte. Pour l’HTLV-1 cette réplication verticale par expansion clonale correspond à une prolifération des lymphocytes T CD4+ infectés et à une accumulation des lymphocytes T CD8+ infectés. Ayant démontré le contexte cellulaire de cette persistance virale, l’équipe 1 impliquée dans ce projet cherche maintenant à déterminer les dérégulations cellulaires induites par l’expression du provirus qui assurent la persistance de l’infection, c’est à dire à l’expansion clonale persistante des cellules infectées. Chaque clone infecté est menacé d’une lyse par les cellules T cytotoxiques (CTL) spécifiques du virus. L’expression de protéines virale est cependant indispensable à l’expansion clonale bien qu’elle expose paradoxalement à l’élimination des cellules infectées. L’adaptation du virus à cette pression immunitaire est donc indispensable à sa persistance. Elle fait appel à différentes stratégies incluant une modification de l’apprêtement des antigènes viraux par la cellule infectée, un silence transcriptionnel viral vraisemblablement couplé à un allongement du délai intermitotique, une fréquence élevée de mutations somatiques modifiant l’antigénicité de la cellule infectée. Pour composer avec l’expansion clonale et l’échappement à la pression immunitaire de l’hôte l’infection nécessite au sein de chaque clone d’influencer le comportement de la cellule hôte d’une manière flexible, adaptée et réversible. L’effet des protéines virales Tax et d’HBZ sur les gènes cellulaires illustre bien ce type de réponse. Plusieurs centaines de gènes sont ainsi ciblés positivement ou négativement par Tax au plan transcriptionnel. Alors qu’aucun travail n’a jusqu’ici abordé l’influence du virus sur la machinerie cellulaire posttranscriptionnelle, une collaboration entre l’équipe 1 et l’équipe 2, spécialisée dans la maturation de l’ARN, a montré que Tax modifiait l’épissage de nombreux gènes cellulaires. Ce projet vise à identifier les gènes ciblés par ce phénomène dans les différentes catégories de cellules infectées, de préciser les mécanismes moléculaires impliqués dans les changements d’épissage mais aussi dans la polyadénylation des ARNm et d’en faire le lien avec la persistance de l’infection via l’expansion clonale.