Fonction de l'E3 ubiquitin-ligase de Rac1 dans l'invasion bactérienne et l'inflammation – RacLig-HPI

L’augmentation de la durée de vie est largement due aux progrès faits en matière de lutte contre les bactéries pathogènes responsables d’infections aigues, du fait du développement de la vaccinologie et de l’antibiothérapie. En retour, ces progrès ont soulevé de nouveaux problèmes médicaux dus aux infections persistantes ou récurrentes responsables de maladies inflammatoires. Les maladies d’origine inflammatoire ont pour trait commun une réaction immunitaire, à l’origine induite, pour éliminer un pathogène ou se défendre d’une agression et dont la dérégulation cause des atteintes des tissus au détriment du patient. Une question de première importance est de définir des stratégies pour limiter l’inflammation sans pour autant abolir la capacité de l’hôte à combattre les pathogènes.
Nous décryptons les interactions hôte pathogène contrôlées par Rac1, une GTPase de la famille des protéines Rho et régulateur clé de l’inflammation pour définir des régulateurs négatifs de cette GTPase. La GTPase Rac1 est notamment la cible de la toxine CNF1 des Escherichia coli uropathogènes (UPEC), un pathogène majeur dans les infections nosocomiales. Les dysfonctions des voies de signalisation contrôlées par Rac1 sont aussi impliquées dans des désordres immunitaires, le cancer et certains types de retards mentaux. Notre groupe étudie la toxine CNF1 des Escherichia coli uropathogènes, afin de mieux comprendre l’implication de cette toxine dans l’infection, et progresser dans la compréhension de la régulation de Rac1 et son implication comme régulateur clé des défenses de l’hôte. Notamment, Rac1 induit des réponses inflammatoires, la production d’espèces réactives de l’oxygène et contrôle la phagocytose. Nous avons établi que CNF1 induit une activation des GTPases Rho, maximale pour Rac1 (Flatau, 1997 Nature). Nos résultats indiquent que l’activation de Rac1 est essentielle à l’invasion des cellules par les UPEC invasion requérant aussi l’intégrine beta-1, la clathrine et le cytosquelette d’actine, comme pour beaucoup de bactéries invasives. Cette activation de Rac1 induit aussi une forte production de cytokines inflammatoires. De façon remarquable, nous avons établi que l’activation de Rac1 entraine une sensibilisation de cette GTPase à l’ubiquitylation et à la dégradation protéasomale (Doye, 2002 Cell). Du fait de l’importance des régulations cellulaires contrôlées par Rac1, il est essentiel de déterminer l’enzyme E3 ubiquitin-ligase responsable de l’ubiquitylation de Rac1 ainsi que son mode de régulation.
Chez certaines bactéries pathogènes coexistent des facteurs activateurs et inhibiteurs de Rac1, posant la question de la fonction des dérégulations de Rac1 dans l’infection. La découverte de l’enzyme E3 ubiquitin-ligase de Rac1 doit permettre de découpler l’activation de Rac1 de sa dégradation pour répondre à cette question. En lien avec cette question majeure, l’étude de la régulation de Rac1 par ubiquitylation, dans la relation hôte pathogène, doit clarifier une signalisation majeure dans l’inflammation et l’invasion des tissus par les pathogènes. Elle est d’autre part d’intérêt potentiel en vaccinologie, considérant l’activité d’adjuvant pour la vaccination mucosale que possèdent les activateurs des GTPases Rho comme nous l’avons déterminé par l’étude de CNF1.