WT1 et Rspondins dans le développement des glandes surrénales, l'homéostasie tissulaire et les pathologies associées. – ADSTEM

Le remplacement des cellules lésées est un pré-requis clé pour le maintien du fonctionnement de l’organisme. Le renouvellement tissulaire implique généralement l’activation de progéniteurs ou cellules souches, proliférant lentement, caractérisées par une capacité d’auto-renouvellement et – au moyen de division cellulaire asymétrique – donnant des descendants engageant dans des programmes de différentiation.

Alors que les cellules souches sont essentielles dans la réparation tissulaire, il apparaît évident qu’elles peuvent aussi être impliquées dans la genèse de maladies. Un défaut d’activation des cellules souches ou l’élimination du pool peut conduire à des maladies et donc à une perte de fonction des organes. D’autre part, l’hyperactivation de ces cellules souches et l’existence transitoire de ces dérivés à capacité proliférative peuvent prédisposer au développement de cancer. En effet, il a été reporté que nombre de tumeurs parmi les plus agressives hébergent une proportion de cellules ayant conservées leur propriétés de cellules souches.

En regard de ces données, l’identification des populations de cellules souches dans un organe donné apparaît comme une question majeure. De même leur caractérisation ainsi que l’étude de la signalisation conduisant à leur activation et leur prolifération suite à une lésion dans le tissu. Nous pouvons espérer que ces études ne vont pas seulement fournir une meilleure compréhension de la physiopathologie de certaines maladies mais vont aussi permettre le développement d’approches thérapeutiques alternatives incluant la mise au point de médicaments pouvant stimuler ou inhiber le pool de cellules souches ou l’utilisation directe de cellules dans des thérapies de remplacement cellulaire.

Récemment, nous avons découvert une nouvelle population de cellules résidants dans la capsule de la glande surrénale, présentant un potentiel de différentiation en cellules corticales surrénales. Ces cellules progénitrices/souches expriment le gène suppresseur de tumeur impliqué dans la tumeur de Wilms, WT1. Notre analyse génétique suggèrent que WT1 joue un rôle important dans le maintien de ce type cellulaire dans un état indifférencié. Afin de déchiffrer les mécanismes moléculaires impliqués dans la biologie des cellules souches de la surrénale, nous avons généré des lignées de souris mutantes conçues pour permettre l’expression dans un tissu donné de Rspo1, une cible directe de WT1 et aussi activatrice de la voie de signalisation Wnt/ß-catenin. La sur-expression de Rspo1 dans le cortex de la surrénale conduit à de sévères ex-croissances suggérant que le produit de ce gène peut activer le pool de progéniteurs.

Dans le présent projet nous nous proposons de réaliser une combinaison de technologie génétique, cellulaire et moléculaire de pointe dans le but d’acquérir une meilleure compréhension du développement et de l’homéostasie de la glande surrénale. 1) Nous effectuerons des expériences de traçage du lignage cellulaire pour déterminer l’origine développementale de la capsule surrénale et évaluer le rôle de cette nouvelle population de cellules, positives pour WT1, dans la maintenance de l’organe. 2) nous déterminerons la transcriptome de ces cellules et nous analyserons leur capacité de différentiation in vitro. 3) nous réaliserons des expériences de transplantation cellulaire in vivo afin de déterminer si cet apport cellulaire peut être utilisé pour améliorer la récupération de l’organe après lésion. 4) nous analyserons en détail la fonction moléculaire de WT1 dans cette population cellulaire et déterminerons son rôle potentiel comme marqueur de cellules souches. 5) nous utiliserons une combinaison d’approches gain-de-fonction et perte-de-fonction pour déterminer la fonction de la famille des gènes Rspo dans l’homéostasie de la glande surrénale et tester son implication dans les maladies prolifératives et évaluer leur potentiel thérapeutique dans le traitement de l’hypoplasie surrénale.