Nouvelles stratégies pour bloquer l'infection par les Henipavirus – Henipastop

Les virus Nipah et Hendra (NiV et HeV) ont récemment été identifiés au sein de la famille des Paramyxoviridae comme agents responsables de zoonoses à l’origine d'encéphalites gravissimes chez l'homme. Les infections par HeV constituent actuellement une menace sérieuse pour le bétail en Australie, où des cas sporadiques de transmission mortelle à l'homme ont été également recensés. Après les premiers cas d'infection humaine en 1998 en Malaisie, le NiV est réapparu en 2001 au Bangladesh. Depuis, des épidémies d'encéphalite (avec un taux de mortalité de 75 % environ) ont eu lieu presque chaque année. L'épidémie la plus récente date de février 2011 avec de nouveaux décès au Bangladesh. De plus, la transmission inter-humaine augmente la capacité du NiV à provoquer des épidémies mortelles chez l'homme. Outre une infection aiguë, ces virus peuvent provoquer des infections asymptomatiques dans 60% des cas avec fréquemment une apparition tardive de la maladie et/ou à des séquelles neurologiques persistantes. Enfin, la zone géographique des henipavirus s’étend maintenant au delà de l'Australie et de l'Asie, accroissant d’autant le risque d’exposition à ce genre viral parmi les plus pathogènes pour la population humaine. La sensibilité des humains, la large gamme d'hôte et la transmission inter-espèces des henipavirus ont conduit à leur désignation en tant qu'agents pathogènes de niveau 4. A ce jour, il n'existe ni vaccin, ni traitement thérapeutique efficace pour lutter contre les flambées épidémiques de ces virus. La prévention et/ou le contrôle d'épidémies présentes et futures dépendra de notre capacité à concevoir des stratégies efficaces pour combattre ces nouveaux virus. Le but de ce projet est de contribuer au développement de médicaments contre les henipavirus. Pour cela, nous focaliserons nos efforts sur trois axes : (i) l'évaluation de la capacité de l'héparine (et de ses dérivés) à inhiber l'attachement du NiV à des cellules hôtes non-permissives du sang et capables de transmettre et disséminer le virus par transinfection, (ii) l'évaluation et l'amélioration de peptides capables d'inhiber la fusion entre l'enveloppe virale et la membrane des cellules hôtes afin de protéger et/ou guérir des animaux contre l'infection par les henipavirus et (iii) le criblage de chimiothèques à la recherche de petits composés capables de bloquer des interactions protéine-protéine (PPIs) cruciales pour la transcription et la réplication des henipavirus. La force de ce projet réside dans la combinaison de trois stratégies antivirales différentes, possédant des avantages différents, liés soit à de résultats préliminaires encourageants (inhibition de l'attachement et de la fusion) ou à leur originalité ou à leur fort potentiel de découverte de nouveaux composés antiviraux (inhibition des PPIs cruciales pour la transcription et la réplication). Afin d'atteindre ces objectifs, quatre équipes joindront leurs compétences complémentaires dans un projet qui associe des études in vitro et in vivo. Le consortium regroupe des expertises complémentaires. Les Partenaires 1 et 2 ont une solide expertise dans la caractérisation moléculaire (Partenaire 1) et l'infection (Partenaire 2) de paramyxoviruses (et en particulier des virus Nipah et rougeole, un virus apparenté). Le Partenaire 3 est un spécialiste des glycosaminoglycanes (une famille de polysaccharides incluant l'héparine), et le Partenaire 4 est l’équipe indispensable pour l'utilisation du laboratoire Jean Mérieux-INSERM BSL-4 (Lyon) consacré à l'étude de pathogènes dangereux dans un environnement sûr et confiné. En outre, le Partenaire 1 est un des principaux experts mondiaux dans le domaine de PPIs impliquant des régions protéiques intrinsèquement désordonnées, comme celles qui sont ciblées dans ce projet, et il bénéficie du voisinage immédiat d'une plate-forme IBISA pour le criblage d'antiviraux et d'une équipe de chimie médicinale.