Imagerie moléculaire des récepteurs nicotiniques alpha7 dans la maladie d'Alzheimer – MInAlpha7

La maladie d'Alzheimer (MA) est la plus fréquente des démences. Avec 860000 personnes affectées en France, elle est un problème de santé publique majeur. Le diagnostic de la MA est actuellement basé sur des critères cliniques. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence post-mortem de lésions cérébrales caractéristiques : dépôts de protéines ß-amyloïdes, dégénérescence neurofibrillaire, pertes neuronales. L’exploration de ces lésions in vivo par imagerie moléculaire TEP (tomographie par émission de positons) doit permettre de disposer d'un outil de diagnostic sensible et spécifique. Cette méthode nécessite de disposer de traceurs, ou radiopharmaceutiques, spécifiques de la cible moléculaire à explorer (protéine anormale, récepteur).
Les dépôts de protéines anormales (plaques ß-amyloïdes, protéines tau hyperphosphorylées) sont des cibles de choix à explorer dans le cadre de la MA. Des radiopharmaceutiques permettant de les localiser et de les quantifier in vivo sont actuellement en cours d'utilisation. Des résultats récents montrent que la mesure de la densité en plaques Aß par TEP peut être corrélée avec le stade d'avancement de la MA, d'autres montrent que cette densité ne permet pas de prédire l'état cognitif des patients.
Une autre approche pour disposer d'un outil diagnostique de la MA consiste à mesurer des variations de marqueurs biologiques associés aux dysfonctionnements de la neurotransmission puis au processus de mort neuronale. Les neurones cholinergiques sont largement impliqués dans les processus affectés au cours de la MA et sont la cible privilégiée des traitements actuels. L’altération de la neurotransmission cholinergique a été confirmée en utilisant de la nicotine marquée au carbone-11 montrant une corrélation entre la densité en récepteurs cholinergiques et le déficit d'attention. L'exploration fonctionnelle de la neurotransmission cholinergique apparaît donc comme une approche prometteuse pour le diagnostic précoce et sélectif de la MA. Les récepteurs nicotiniques alpha7 (Ralpha7) jouent des rôles majeurs au cours de la MA: modification de leur densité, formation de complexes Ralpha7-protéines ß-amyloïdes toxiques pour les neurones, renforcement de la neuroinflammation qui aggrave les lésions neuronales. A ce jour, aucun traceur des Ralpha7 utilisable en TEP n’est disponible.
L'objectif de ce projet est de développer un radiopharmaceutique marqué au 18F pour le diagnostic et le suivi thérapeutique de la MA par imagerie moléculaire TEP en ciblant les récepteurs nicotiniques alpha7.
Les objectifs spécifiques sont: 1) de concevoir et synthétiser de nouveaux composés ciblant les Ralpha7, 2) d'évaluer in vitro leurs caractéristiques pharmacologiques (affinité, sélectivité), 3) de réaliser le radiomarquage au 18F des composés prometteurs, 4) d'évaluer ces nouveaux traceurs chez l’animal.
Ce projet s'appuie sur des compétences reconnues de 2 partenaires dans les domaines :
1) de la chimie organique : l'ICOA (Orléans) est spécialisé dans la synthèse organique de molécules à visée thérapeutique, et possède donc tout le savoir faire permettant de générer un large éventail de molécules,
2) de la radiochimie, pharmacologie in vitro, in vivo, imagerie moléculaire TEMP/TEP : l'équipe 3 de l’unité Inserm U930 (Tours) dispose du savoir faire nécessaire au développement de radiopharmaceutiques pour une utilisation en préclinique (modèles animaux) et en clinique.
Des résultats préliminaires ont déjà été obtenus par ce consortium. En nous appuyant sur des données de la littérature décrivant des composés ayant une affinité pour les Ralpha7, nous avons obtenu de nouveaux composés dont certains appartenant à 2 familles chimiques présentent des affinités de l’ordre du nanomolaire pour les Ralpha7. Ces résultats nous conduisent à poursuivre le développement de nouveaux composés fluorés qui, en fonction de leurs propriétés pharmacologiques, seront marqués au 18F pour une validation chez l’animal.