JCJC SVSE 1 - JCJC : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes : Physiologie, métabolisme, physiopathologie, santé publique

Rôle des aldéhydes et du stress oxidant générés par la monoamine oxidase-A dans l’insuffisance cardiaque liée au vieillissement – CARDIOMAO

Résumé de soumission

L’insuffisance cardiaque (IC) se définit par une incapacité du cœur à assurer les besoins métaboliques et fonctionnels de l’organisme. L’incidence de l’IC est augmentée au cours du vieillissement suite à des phénomènes de sénescence intrinsèque des cellules et à des effets secondaires liés à la coexistence de pathologies telles que le diabète ou l’hypertension artérielle. Du point de vue mécanistique, l’IC est la conséquence d’un remodelage ventriculaire gauche. Une hypertrophie cardiaque permet de compenser une surcharge de pression mais à long terme, le myocarde décompense, se dilate et les signes cliniques de l’IC apparaissent. Au niveau cellulaire, la décompensation du myocarde est caractérisée par une apoptose des cardiomyocytes ainsi qu’une fibrose. Le principal écueil des traitements de l’IC est le manque de données sur les mécanismes responsables de la décompensation du myocarde. Par conséquent, toute avancée dans ce domaine représente une cible pharmacologique potentielle afin d’éviter la décompensation et ainsi rallonger l’espérance de vie des patients.
Plusieurs études ont démontré un rôle du stress oxydant dans la progression des dommages ventriculaires au cours de l’IC. En effet, une augmentation du stress oxydant pourrait être responsable de la mort de cardiomyocytes au cours du remodelage. D’ailleurs, la progression des lésions cardiaques peut être limitée par l’administration d’antioxydants. Par conséquent, les stratégies visant à réduire le stress oxydant pourraient avoir un intérêt thérapeutique dans l’IC.
La monoamine oxidase-A (MAO-A) a été identifiée comme une source importante de stress oxydant dans le cœur. Cette enzymes mitochondriale est capable de générer de l’H202 lors de la dégradation de ses substrats (5-HT, catécholamines), et de produire des effets cellulaires récepteur-indépendants. En fonction de la concentration en substrat, la MAO-A peut induire une mort des cardiomyocytes par apoptose ou nécrose. De manière intéressante, l’expression de cette enzyme est fortement augmentée au cours du vieillissement, ou dans des biopsies humaines de patients atteints de cardiopathies dilatées (données non publiées). Ces observations nous ont amenés à étudier les conséquences d’une surexpression de MAO-A dans le cœur. Pour cela, nous avons établi deux lignées de souris transgéniques surexprimant la MAO-A de manière cardiaque-spécifique. Nous avons observé que ces souris mourraient prématurément d’une IC, caractérisée par une augmentation du stress oxydant, et une perte progressive des cardiomyocytes par nécrose (unpublished data). Ces observations nous amènent à émettre l’hypothèse selon laquelle la MAO-A serait un facteur de mort et de senescence dans le coeur.
Dans ce projet, nous étudierons les mécanismes d’action des EROs et des aldehydes générés par la MAO-A dans la transition vers l’IC et dans les dommages oxydatifs liés au vieillissement. Ce projet comportera des approches complémentaires in vitro et in vivo. Les études in vitro seront réalisées sur des cardiomyocytes de rats nouveaux-nés infectés avec un adénovirus MAO-A. Les aspects suivants seront abordés : 1) Rôle des aldéhydes dans la mort cellulaire induite par la MAO-A. 2) Role de la MAO-A dans l’apparition des marqueurs de sénescence. 3) Effet des inhibiteurs de la MAO-A dans la prévention de la mort cellulaire induite par des agents pro-apoptotiques. Pour nos approches in vivo nous évaluerons la participation des aldéhydes produits par les MAO, dans l’apparition de l’IC après banding aortique, ou chez les souris transgéniques MAO-A, traitées par des piégeurs de carbonyles. L’évolution vers l’IC sera suivie en parallèle avec l’apparition de marqueurs de la sénescence et du remodelage cardiaque. L’implication des MAOs sera également abordée par l’utilisation d’inhibiteurs pharmacologiques de ces enzymes. Cette étude visera à mieux définir les effets des EROs et des aldehydes dans la transition hypertrophie-IC et dans la sénescence.

Coordinateur du projet

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Midi-Pyrénées Limousin (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Midi-Pyrénées Limousin

Aide de l'ANR 275 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

Liens utiles