Modèles hybrides pour les populations de cellules. Application à la modélisation et au traitement du cancer – Bimod

Ce projet est consacré au développement d’une nouvelle classe de modèles mathématiques en biologie, les modèles hybrides. Ils décrivent l’évolution des populations de cellules (tissu, organe, organisme) sur la base de modèles couplés discrets-continus. Les cellules biologiques sont considérées comme des objets individuels (discrets). Elles peuvent se diviser, mourir par apoptose ou nécrose, changer leur type. Les cellules peuvent aussi interagir mécaniquement entre elles ou avec le milieu extracellulaire. Le comportement des cellules (prolifération, apoptose, différenciation) est déterminé par des réseaux de régulation intracellulaires décrits par des systèmes d’équations différentielles ordinaires pour les concentrations des protéines et d’autres substances bio-chimiques. D’autre part, elles peuvent être influencées par le milieu extracellulaire qui contient des nutriments, facteurs de croissance, hormones et protéines soumises ou non à l’influence des horloges circadiennes, etc. qui arrivent de l’extérieur et sont consommés par les cellules ou produits par les cellules elles-mêmes. Les concentrations de ces substances dans la matrice extra-cellulaire sont décrites par des équations de réaction-diffusion ou de réaction-diffusion-convection. Par conséquent, la représentation discrète des populations de cellules est couplée avec les modèles continus pour la régulation intracellulaire et extracellulaire.

Cette description des populations de cellules est la plus adaptée du point de vue biologique pour la description de la dynamique des cancers. Cette approche permettra de combler un fossé toujours croissant entre biologie cellulaire et modélisation mathématique. Nous allons l’appliquer pour modéliser divers phénomènes biologiques, privilégiant la modélisation et le traitement de deux types de cancers : le cancer colorectal et la leucémie aiguë myéloblastique. Remarquons que les modèles hybrides relèvent des modèles multi-échelles en biologie, où les différentes échelles au niveau du tissu, de l’organe et de l’organisme entier sont prises en compte dans leurs interactions. Soulignons aussi que la description discrète des populations de cellules doit être complétée par des approches continues dans lesquelles elles sont représentées comme un milieu continu décrit par des équations aux dérivées partielles, soit structurées en âge, maturité ou autres variables intracellulaires : équations physiologiquement structurées, soit structurées en espace : équations de réaction-diffusion. Les modèles continus sont plus accessibles à l’analyse mathématique que les modèles hybrides.

Les régulations intracellulaires et extracellulaires seront décrites pour des populations de cellules susceptibles d’évoluer vers la malignité, en particulier les cellules hématopoïétiques immatures de la moelle osseuse pouvant être à l’origine de la leucémie aiguë myéloblastique. La pharmacocinétique-pharmacodynamie de plusieurs traitements médicamentaux des cancers sera décrite et l’identification des paramètres, avec et sans traitement, sera effectuée, autant qu’il sera possible à partir de données expérimentales. Les régulations intracellulaires et extracellulaires, et leur contrôle externe par des fonctions différentiables représentant des schémas de perfusion médicamenteuse en continu, seront incluses dans les modèles hybrides pour tester des protocoles de traitement du cancer. L’optimisation de ces traitements sera considérée sous les deux contraintes de limitation de la toxicité non désirée pour les tissus sains et d’évitement de l’émergence de sous-populations cellulaires tumorales résistantes. Les
méthodes développées seront également utilisées pour d’autres problèmes en dynamique des populations de cellules, dont la morphogenèse et les écoulements sanguins.