Rôle du stress oxydant dans les altérations mitochondriales et/ou le développement de l'insulino-résistance dans le muscle squelettique. – MITOCHROS

L?insulino-résistance (IR) est une perturbation métabolique majeure associée à l?obésité et au diabète de type 2. Les mécanismes moléculaires de l?IR sont encore mal connus, mais des altérations du métabolisme lipidique, et en particulier une accumulation ectopique de lipides dans les tissus insulino-sensibles, pourraient participer au développement de ce syndrome. Au cours des 10 dernières années, de nombreuses études ont rapportées des altérations de la structure et/ou des fonctions mitochondriales dans le muscle squelettique en situation d?IR, suggérant qu?un dysfonctionnement mitochondrial pourrait participer à l?accumulation intramusculaire de lipides et au développement de l?IR. Néanmoins, aucune étude n?avait rapporté si ces altérations mitochondriales étaient une cause initiale ou une conséquence de l?IR. Nos travaux récents suggèrent les altérations mitochondriales ne sont pas causales dans le développement de l?IR induite par une diète riche en lipides, mais plutôt la conséquence d?un stress oxydant au niveau du muscle squelettique, associé à l?hyperglycémie et l?hyperlipidémie des souris diabétiques. Néanmoins, en favorisent l?accumulation lipidique, ces altérations mitochondriales pourraient participer au maintien et/ou à l?exacerbation de l?IR. De plus, le stress oxydant, qui précède les altérations mitochondriales au cours de l?installation de l?IR induite par une diète riche en lipides, pourrait aussi jouer un rôle dans le développement de l?IR. Par conséquent, il est fondamental 1) d?identifier les mécanismes moléculaires par lesquels les radicaux libres (RL) altèrent la structure et les fonctions des mitochondries, dans le but de proposer des stratégies pour stimuler l?oxydation des lipides et diminuer les phénomènes de lipotoxicité et 2) de déterminer si le stress oxydant peut lui-même jouer un rôle causal dans le développement de l?IR, en parallèle des ses effets délétères sur la mitochondrie. Pour cela, nous allons tout d?abord analyser les effets protecteurs de traitements antioxydants sur l?apparition des altérations mitochondriales dans le muscle de souris rendues IR par une diète riche en lipides. L?utilisation de différents antioxydants et/ou inhibiteurs de la production de RL permettra d?identifier les sites intracellulaires de production des RL dans le muscle. Dans un second temps, nous étudierons les mécanismes moléculaires par lesquels les RL altèrent les mitochondries. Sur la base de résultats préliminaires, nous nous focaliserons sur 3 hypothèses potentielles : i) une diminution de la réplication de l?ADNmt, ii) une augmentation de l?acétylation des protéines mitochondriales associées à une altération de l?expression/activité des sirtuines, et iii) une augmentation de l?oxydation des protéines mitochondriales conduisant à une altération de leur quantité et/ou fonction. Enfin, nous déterminerons, par des approches in vivo et in vitro, si le stress oxydant joue un rôle causal dans le développement de l?IR. Plus particulièrement, nous essaierons d?identifier les (nouvelles) sérine/thréonine kinases et/ou leurs substrats impliqués dans les effets délétères des RL sur la signalisation de l?insuline. Par conséquent, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels les RL altèrent les mitochondries et/ou la signalisation de l?insuline permettra de définir de nouvelles stratégies préventives et thérapeutiques pour limiter leur production et/ou leurs effets délétères, dans le but d?améliorer les capacités oxydatives du muscle squelettique et la sensibilité à l?insuline.