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Les pathologies vasculaires ont engendrées un intérêt grandissant au cours de ces dernières années à cause de son impact sur la morbidité et la mortalité. L'hypertension artérielle est un problème de santé publique majeur qui touche 25% de la population des pays industrialisés. Cette pathologie est un facteur de risque important notamment de l'infarctus du myocarde. L'hypertension artérielle est associée à de nombreuses modifications physiologiques et biochimiques de la paroi des vaisseaux. Celles-ci se caractérisent par une hypercontractilité artériel, une croissance et une prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires. Un intérêt tout particulier est porté aujourd'hui aux origines et voies de signalisation intracellulaires qui induisent ces modifications de l'appareil vasculaire. En effets, ces projets de recherche permettront de déterminer de nouvelles cibles thérapeutiques et le développement de nouvelles stratégie pharmacologique pour l'hypertension artérielle. Toutefois, les mécanismes moléculaires qui contrôlent la pression artérielle ou encore les origines de l'hypertension artérielle sont encore très mal connues. L'objectif de mon programme de recherche est d'identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement de l'hypertension artérielle afin de déterminer de nouvelles cibles thérapeutiques et définir de nouveaux bio-marqueurs de cette pathologie. Les protéines de la famille Rho (RhoA, Rac1, ....) sont des régulateurs essentiels des fonctions assurées par cellules musculaires lisses vasculaires. Il est aujourd'hui largement mis en évidence que la suractivation des protéines Rho est un élément commun à de nombreuses dysfonctions cardiovasculaires telle que l'hypertension, la resténose post-angioplastie ou encore l'hypertension artérielle pulmonaire. Récemment, il a été démontré par analyse génétique que Rac1 pouvait être impliqué dans des pathologies artérielles. Toutefois, le rôle de Rac1 in vivo et dans le système cardiovasculaire est pratiquement inconnu. L'objectif principal de mon projet consiste à identifier les rôles de Rac1 dans le système vasculaire. Pour cela j'adopterai à la fois une approche experimentale chez l'animal et chez l'Homme. Pour effectuer ce programme de recherche, différentes stratégies seront alors mises en oeuvre: (a) étudier le rôle de Rac1 in vitro dans les cellules musculaires lisses et endothéliales par une approche de gain/perte de fonctions. Nous identifierons également l'ensemble des régulateurs de Rac1 dans ces deux types cellulaires. (b) utilisation de souris génétiquement modifiées pour étudier le rôle de Rac1 et de ses voies de signalisation in vivo. Nous utiliserons également différents modèles animaux d'hypertension pour comprendre l'implication de Rac1 dans le développement de cette pathologie. (c) une approche génomique et protéomique seront utilisées afin de déterminer si les protéines G monomérique de la famille Rho peuvent être utilisées comme de nouveaux bio-marqueurs de l'hypertension artérielle chez l'Homme. Ce programme de recherche devrait nous permettre d'identifier les rôles de Rac1 dans le système cardiovasculaire et son implication dans le développement de pathologies vasculaires. De plus, nous espérons que ces résultats permettront d'établir de nouveaux marqueurs des maladies vasculaires qui pourront, peut-être, par la suite servir de nouvelles stratégies pharmacologiques. Ce projet sera développer au sein de l'Unité Inserm 915-Institut du thorax. La recherche cardiovasculaire est identifié aujourd'hui comme un secteur d'excellence sur Nantes. L'objectif de mon installation et du développement de mon équipe au sein de cette structure est d'apporter mon expérience dans le domaine de la pathologie vasculaire. Mon savoir-faire dans l'étude in vivo et la mise en place de modèles animaux de pathologies vasculaires permettra de renforcer ce domaine dans l'Institut du thorax.